Análise dos resultados de eficácia e segurança do uso de asciminibe (ASC) no tratamento de pacientes com Leucemia Mieloide Crônica após follow up de aproximadamente 4 anos do estudo de fase 3 ASCEMBL

Nesse estudo, os autores destacam a eficácia e segurança do asciminibe (ASC) em comparação com o bosutinibe (BOS) no tratamento de Leucemia Mieloide Crônica em fase crônica. ASC mostrou taxas superiores de Resposta Molecular Maior nas semanas 24 e 96, com segurança mantida após 4 anos. Pacientes que mudaram de BOS para ASC também foram analisados, sustentando o ASC como terapia preferencial pós-tratamentos prévios².

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) requer um tratamento a longo prazo, sendo crucial que os tratamentos tenham uma alta e duradoura eficácia, sem o ônus de muitos efeitos adversos associados à terapêutica. O asciminibe (ASC, na sigla em inglês) é um potente inibidor específico da atividade da tirosina quinase da ABL1 nativa, assim como da oncoproteína BCR-ABL1, que causam a LMC.1 Diferente de outros inibidores, o asciminibe é o primeiro inibidor BCR-ABL1 direcionado ao Bolso do Miristoil da ABL (STAMP), oferecendo uma abordagem alternativa, especialmente em casos de resistência a tratamentos anteriores.2 O asciminibe mostrou-se significativamente mais eficaz e seguro em comparação com o bosutinibe (BOS, na sigla em inglês) em pacientes com LMC em fase crônica (LMC-FC) que já haviam recebido pelo menos dois inibidores de tirosina quinase (em inglês, Tyrosine Kinase Inhibitors – TKIs) anteriormente, conforme demonstrado no estudo clínico de fase 3 ASCEMBL².

A taxa de Resposta Molecular Maior (em inglês, Major Molecular Response – MMR) foi de 25,5% com asciminibe vs. 13,2% com bosutinibe na 24ª semana, atendendo ao objetivo primário, e 37,6% vs. 15,8% na 96ª semana, atendendo ao principal objetivo secundário. No entanto, apesar da exposição mais longa ao asciminibe, a segurança e tolerabilidade permaneceram consistentemente melhores com asciminibe em comparação com bosutinibe, com menos eventos adversos de qualquer grau e eventos adversos de grau ≥3, além de eventos adversos levando à interrupção do tratamento. 

Após um acompanhamento médio de 3,7 anos, esse estudo descreve os resultados do tratamento no fim do estudo (em inglês, End of Study Treatment – EOS) ASCEMBL, com data de corte em 22 de março de 2023. Adicionalmente, os autores relatam os primeiros dados disponíveis de pacientes que enfrentaram insucesso no tratamento com bosutinibe, e realizaram a transição para o tratamento com asciminibe. Nesse estudo, adultos (com idade ≥18 anos) com LMC-FC depois de pelo menos dois tratamentos prévios com inibidores de tirosina quinase, com intolerância ou falta de eficácia de acordo com as recomendações de 2013 da European Leukemia Net – ELN, foram randomizados na proporção de 2:1 para receberem 40 mg de asciminibe (ASC) duas vezes ao dia ou 500 mg de bosutinibe uma vez ao dia. Pacientes que atenderam aos critérios de falha no tratamento conforme as recomendações de 2013 da ELN enquanto estavam em bosutinibe puderam mudar para asciminibe e foram analisados separadamente. Pacientes que interromperam bosutinibe devido à intolerância não puderam mudar. O ponto final do estudo (EOS) ocorrerá 5 anos a partir do momento em que o último paciente inscrito recebeu a primeira dose do tratamento. 

Um total de 233 pacientes foram randomizados para asciminibe (n=157) ou bosutinibe (n=76). A razão mais comum para a interrupção foi a falta de eficácia em 40 pacientes no grupo asciminibe (25,5%) e 28 no grupo bosutinibe (36,8%). No momento do corte de tratamento do EOS, o tratamento com asciminibe e bosutinibe estava em andamento em 77 (49,4%) e 8 (10,5%) pacientes, respectivamente; pacientes que obtiveram benefício do tratamento do estudo no EOS, conforme avaliação do investigador, continuaram recebendo acesso pós-ensaio clínico. A taxa de MMR na 156ª semana continuou a ser maior com asciminibe (33,8%) do que com bosutinibe (10,5%). A diferença após ajuste para a resposta citogenética maior inicial foi de 23,2% (IC 95%, 13,1% – 33,2%; p bilateral <0,001). A taxa de BCR:ABL1IS ≤1% na 156ª semana em pacientes sem esse nível de resposta no início também continuou a ser maior com asciminibe (43,0%) do que com bosutinibe (11,1%)².

Apesar da maior duração média (intervalo) de exposição ao asciminibe (156,0 [0,1-256,3] semanas) em comparação com o bosutinibe (30,5 [1,0-239,3] semanas), a segurança/tolerabilidade do asciminibe continuou a ser melhor em comparação com o bosutinibe e consistente com análises anteriores. Dois novos pacientes tiveram eventos adversos levando à interrupção do tratamento desde o corte na 96ª semana (1 paciente em asciminibe relatou gravidez; 1 paciente em bosutinibe relatou diarreia), e as taxas permaneceram mais baixas com asciminibe versus bosutinibe (8,3% versus 27,6%). Os eventos adversos de grau ≥3 mais frequentes (≥10%) com asciminibe vs. bosutinibe foram trombocitopenia (22,4% vs. 9,2%), neutropenia (18,6% vs. 14,5%), diarreia (0% vs. 10,5%) e aumento da alanina aminotransferase (0,6% vs. 14,5%). A maioria dos eventos adversos ocorreram nos primeiros 6 meses. As taxas de incidência ajustadas para exposição de eventos oclusivos arteriais (em inglês, arterial occlusive events – AOEs) com asciminibe diminuíram desde o corte na 96ª semana, de 3,0 para 2,2 por 100 pacientes/ano, e nenhum novo AOE ocorreu com asciminibe, indicando que o risco de AOEs não aumentaram ao longo do tempo. Entre os pacientes que interromperam o tratamento devido à falta de eficácia ou progressão da doença, não ocorreram novas mutações desde o corte na 96ª semana².

Dos 28 pacientes que interromperam o bosutinibe por falta de eficácia, 25 mudaram para asciminibe. Quase todos os pacientes que mudaram (96%) tinham BCR:ABL1IS inicial >10% antes da mudança. Nenhum dos pacientes que mudaram alcançou MMR na 48ª semana após a mudança ou até essa semana. No entanto, na 48ª semana, 24% alcançaram BCR:ABL1IS ≤10% e 8% alcançaram BCR:ABL1IS ≤1%. O perfil de segurança do asciminibe nos pacientes que mudaram foi consistente com o dos pacientes que receberam asciminibe no período randomizado. Os eventos adversos de grau ≥3 mais frequentes foram neutropenia (32,0%) e trombocitopenia (24,0%). Eventos adversos levando à interrupção do tratamento ocorreram em 8,0% dos pacientes que mudaram².

Com quase 4 anos de acompanhamento no ASCEMBL, o asciminibe continuou a demonstrar maior eficácia e melhor segurança/tolerabilidade do que o bosutinibe em pacientes com LMC-FC após pelo menos o tratamento prévio com dois inibidores de tirosina quinase. O perfil robusto de segurança do asciminibe foi mantido em cada análise no ASCEMBL (24ª semana, 96ª semana 96 e EOS Tx), confirmando que os pacientes que recebem asciminibe podem manter um alto nível de resposta e continuar o tratamento sem experimentar eventos adversos tardios. Os resultados na população de mudança apoiam o uso precoce do asciminibe no paradigma de tratamento. Os resultados do EOS do ASCEMBL continuam a apoiar fortemente o asciminibe como a terapia de escolha para pacientes com respostas subótimas e/ou intolerância a pelo menos dois inibidores de tirosina quinase anteriores, permitindo que mais pacientes permaneçam em tratamento e alcancem seus objetivos sem a necessidade de mudança².

Referências: 

1. Manley PW, Barys L, Cowan-Jacob SW. The specificity of asciminib, a potential treatment for chronic myeloid leukemia, as a myristate-pocket binding ABL inhibitor and analysis of its interactions with mutant forms of BCR-ABL1 kinase. Leuk Res. 2020.
2. Mauro M, Minami Y, Hochhaus A, et al. Sustained Efficacy and Safety with Asciminib (ASC) after Almost 4 Years of Median Follow-up from Ascembl, a Phase 3 Study of ASC Vs Bosutinib (BOS) in Patients (Pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs): An End of Study Treatment (EOS Tx) Update, Including Results from Switch Population. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 4536. 

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