Resultados da associação de ribociclibe e terapia endócrina no câncer de mama inicial

Os resultados do estudo NATALEE demonstraram que o inibidor de CDK4/6 ribociclibe adjuvante mais um inibidor não esteroidal da aromatase melhorou significativamente a sobrevida livre de doença invasiva entre pacientes com câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo precoce em estágios II ou III

O câncer de mama receptor hormonal (HR) – positivo e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) – negativo é o subtipo mais comum de câncer de mama e a maioria dos casos deste subtipo é diagnosticado precocemente (nos estágios I a III). O tratamento consiste na cirurgia com ou sem radioterapia ou quimioterapia, seguida de terapia endócrina adjuvante por 5 a 10 anos¹1. A terapia endócrina adjuvante melhora os resultados nesses pacientes; entretanto, a recorrência ocorre em 27 a 37% dos casos com doença em estágio II e em 46 a 57% dos pacientes com doença em estágio III e pode ocorrer até 20 anos após o diagnóstico²2. 

Resultados recentes de ensaios nos quais foram avaliados os inibidores das quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/6), ribociclibe, palbociclibe e abemaciclibe, mostraram melhorias significativas na sobrevida livre de progressão e sobrevida global entre pacientes com câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo avançado³3.  O benefício estabelecido observado com o ribociclibe no câncer de mama avançado motivou sua investigação no câncer de mama inicial. Com base nesses resultados, o estudo de fase III NATALEE (NCT03701334) tem como objetivo comparar ribociclibe mais terapia endócrina com terapia endócrina isolada e foi projetado para testar a inibição de CDK4/6 em uma ampla população de pacientes com câncer de mama precoce em estágio II ou III HR-positivo e HER2-negativo. Os resultados de uma análise de eficácia provisória especificada pelo protocolo foram publicados por Dennis Slamon e colaboradores no The New England Journal of Medicine em março de 2024⁴4. 

Neste estudo internacional, aberto, randomizado, de fase III, pacientes com câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo precoce foram aleatorizadas em uma proporção de 1:1 para receber ribociclibe (400 mg/dia durante 3 semanas, seguido de 1 semana de folga, durante 3 anos) mais um inibidor não esteroidal da aromatase (AINE: letrozol 2,5 mg/dia ou anastrozol 1 mg/dia durante ≥5 anos) ou um AINE sozinho. Mulheres (e homens) na pré-menopausa também receberam goserelina a cada 28 dias. Os pacientes elegíveis tinham câncer de mama em estágios II ou III. O desfecho primário foi a sobrevida livre de doença invasiva, que foi definida de acordo com os critérios de desfechos de eficácia (STEEP), versão 1.0, avaliados pelo investigador. A sobrevida livre de doença à distância, a sobrevida livre de recorrência, a sobrevida global, a segurança, a qualidade de vida e a farmacocinética foram desfechos secundários. Os eventos adversos foram monitorados durante 36 meses, começando no momento da randomização, e os eventos adversos graves foram monitorados durante todo o estudo. 

De 10 de janeiro de 2019 a 20 de abril de 2021, um total de 5.101 pacientes foram randomizados para receber ribociclibe mais um AINE (2.549 pacientes) ou apenas um AINE (2.552 pacientes).  A segunda análise de eficácia provisória para sobrevida livre de doença invasiva (data limite de dados, 11 de janeiro de 2023) foi realizada depois que 426 pacientes tiveram doença invasiva, recorrência ou morte: 189 pacientes (7,4%) no grupo ribociclibe-AINE e 237 pacientes (9,3%) no grupo AINE. A duração média do acompanhamento (desde a randomização até a última avaliação de recorrência concluída) foi de 28 meses. 

O risco de doença invasiva, recorrência ou morte foi significativamente menor (em 25,2%) com a adição de ribociclibe aos AINEs do que com os AINEs isoladamente. As estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida livre de doença invasiva em 3 anos foram de 90,4% com ribociclibe mais um AINE e 87,1% com um AINE sozinho (taxa de risco para doença invasiva, recorrência ou morte: 0,75; IC95%:  0,62 a 0,91; P = 0,003). As recorrências à distância foram o tipo de evento mais comumente relatado na análise da sobrevida livre de doença invasiva, ocorrendo em 120 pacientes (4,7%) no grupo ribociclibe-AINE e em 170 pacientes (6,7%) no grupo AINE; os locais mais frequentes de recorrência da doença foram osso e fígado em cada grupo.  

Vários desfechos secundários de eficácia também mostraram um benefício consistente com o ribociclibe. Aos 3 anos, a sobrevida livre de doença à distância foi de 90,8% com ribociclibe mais AINE e 88,6% com AINE isoladamente (taxa de risco para doença distante ou morte: 0,74; IC95%: 0,60 a 0,91). Aos 3 anos, a sobrevida livre de recorrência foi de 91,7% com ribociclibe mais um AINE e 88,6% com um AINE sozinho (taxa de risco para recorrência da doença ou morte: 0,72; IC95%: 0,58 a 0,88). A duração média do acompanhamento para sobrevida global foi de 30 meses. No momento do corte dos dados, 61 dos 2.549 pacientes (2,4%) no grupo ribociclibe-AINE e 73 dos 2.552 pacientes (2,9%) no grupo AINE haviam morrido (taxa de risco para morte: 0,76; IC95%: 0,54 a 1,07).  

Pelo menos um evento adverso ocorreu em 2.470 pacientes (97,9%) no grupo ribociclibe-AINE e em 2.128 pacientes (87,1%) no grupo AINE. Eventos adversos graves foram relatados em 336 pacientes (13,3%) no grupo ribociclibe-AINE e em 242 pacientes (9,9%) no grupo AINE. Eventos adversos que levaram à descontinuação precoce do ribociclibe foram relatados em 477 pacientes (18,9%). Eventos adversos que levaram à descontinuação precoce do ribociclibe e do AINE ocorreram em 83 pacientes (3,3%). 

A média geométrica da concentração plasmática mínima de ribociclibe no estado estacionário foi de 289,5 ng por mililitro no ciclo 1, dia 15. Com base neste achado e em relatórios anteriores, estima-se aproximadamente 80% de inibição de CDK4/6 na concentração média mínima no estado estacionário, o que sugere uma inibição alvo superior a 80% durante o tratamento com ribociclibe em estado estacionário. 

Com base nos resultados obtidos, os autores concluem que esta análise interina pré-especificada mostrou um risco significativamente menor de doença invasiva, recorrência ou morte com ribociclibe adjuvante mais um AINE do que com um AINE sozinho em pacientes com câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo precoce em estágio II ou III. O benefício absoluto com ribociclibe mais um AINE aos 3 anos foi de 3,3 pontos percentuais. Estes resultados apoiam o uso de ribociclibe no tratamento do câncer de mama HR-positivo e HER2-negativo precoce. 

Referência:  

1 – Pistilli, B., Lohrisch, C., Sheade, J., & Fleming, G. F. (2022). Personalizing adjuvant endocrine therapy for early-stage hormone receptor–positive breast cancer. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 42, 60-72. 

2 – Pan, H., Gray, R., Braybrooke, J., Davies, C., Taylor, C., McGale, P., … & Hayes, D. F. (2017). 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. New England Journal of Medicine, 377(19), 1836-1846. 

3 – Abdelmalak, M., Singh, R., Anwer, M., Ivanchenko, P., Randhawa, A., Ahmed, M., … & Pestell, R. (2022). The renaissance of CDK inhibitors in breast cancer therapy: An update on clinical trials and therapy resistance. Cancers, 14(21), 5388. 

4 – Slamon, D., Lipatov, O., Nowecki, Z., McAndrew, N., Kukielka-Budny, B., Stroyakovskiy, D., … & Hortobagyi, G. (2024). Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 390(12), 1080-1091.