Estudo SKYSCRAPER-02 avalia a combinação de tiragolumabe com atezolizumabe e quimioterapia em câncer de pulmão de pequenas células em estágio avançado não tratado

Resultados do estudo de fase III SKYSCRAPER-02 demonstram que a adição do tiragolumabe ao protocolo de tratamento com atezolizumabe mais quimioterapia (carboplatina e etoposídeo) não apresentou melhora na sobrevida livre de progressão ou sobrevida global dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso não tratado

Atualmente, as principais alternativas de tratamento de primeira linha para câncer de pulmão de pequenas células doença extensa (CPPC-EE) são atezolizumabe em combinação com carboplatina e etoposídeo (CE), durvalumabe mais quimioterapia e serplulimabe mais quimioterapia. Embora esses regimes tenham melhorado os resultados no CPPC-EE, a maioria dos pacientes apresenta progressão da doença e a sobrevida média permanece em aproximadamente 12 meses. Portanto, há uma necessidade significativa não atendida de novas opções terapêuticas para melhorar os resultados em longo prazo no CPPC-EE¹.

O tiragolumabe é um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga ao imunorreceptor de células T com domínios Ig e ITIM (TIGIT) e evita a interação com seu ligante, o receptor do vírus da poliomielite (PVR)². O TIGIT é um novo receptor de checkpoint imunológico inibitório que é altamente expresso em vários tipos de células imunológicas em diferentes tipos de câncer, incluindo CPPC e está associado a um mau prognóstico³. A atividade antitumoral do tiragolumabe mais atezolizumabe já foi demonstrada em vários tipos de câncer, com respostas objetivas em câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) e câncer escamoso de cabeça e pescoço⁴, além da combinação ter mostrado melhorias clinicamente significativas na resposta antitumoral, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) em pacientes com CPNPC PD-L1 positivo, virgens de quimioterapia⁵.

O estudo randomizado e controlado por placebo de fase III SKYSCRAPER-02 (NCT04256421) foi iniciado para determinar se o efeito antitumoral e os benefícios de atezolizumabe + CE poderiam ser aumentados pelo adição de tiragolumabe em pacientes com CPPC-EE não tratado. As análises finais de SLP e SG do SKYSCRAPER-02 foram relatadas por Charles M. Rudin no Jounal of Clinical Oncology em janeiro de 2024¹. Os pacientes receberam tiragolumabe 600 mg/placebo, mais atezolizumabe 1.200 mg e CE (quatro ciclos), depois tiragolumabe/placebo de manutenção mais atezolizumabe. Os desfechos primários foram SLP e SG avaliados pelo investigador em pacientes sem histórico/presença de metástases cerebrais (conjunto de análise primária [PAS]). Os desfechos adicionais incluíram SLP e SG em todos os pacientes, independentemente do status das metástases cerebrais (conjunto de análise completo [FAS]), resposta e segurança.

No geral, 490 pacientes (243 braço de tiragolumabe e 247 braço de controle) foram inscritos entre fevereiro de 2020 e março de 2021 em 121 locais em 23 países, sendo incluídos 397 pacientes sem histórico/presença de metástases cerebrais no início do estudo (196 tiragolumabe, 201 controle). Na data de corte para a análise final da SLP (6 de fevereiro de 2022) os eventos de PFS foram observados em 170 (86,7%) e 170 (84,6%) pacientes no PAS nos braços tiragolumabe e controle, respectivamente. A duração média do acompanhamento no PAS foi de 14,3 meses. Na análise final da SLP, o desfecho primário da SLP no PAS não alcançou significância estatística (HR estratificado: 1,11; IC95%: 0,89 – 1,38; P = 0,3504; mediana da SLP: 5,4 meses de tiragolumabe versus 5,6 meses de controle). As taxas de SLP aos 6 e 12 meses foram de 35,2% e 14,2% com tiragolumabe e 42,4% e 17,3% com controle, respectivamente.

Os 213 (87,7%) pacientes tratados com tiragolumabe e 215 (87,0%) pacientes do grupo controle apresentaram um evento de SLP, e a duração média do acompanhamento foi de 13,9 meses. Neste momento, 30 pacientes que receberam tiragolumabe e 35 que receberam controle permaneceram em tratamento. A SLP mediana foi 5,1 meses de tiragolumabe e 5,4 meses de controle (HR estratificado: 1,08; IC95%: 0,89 – 1,31). As taxas correspondentes de SLP foram de 31,3% e 12,3% com tiragolumabe e 38,0% e 14,1% com controle.

A análise final de SG foi concluída (6 de setembro de 2022) quando 284 e 350 eventos de SG foram observados no PAS e FAS, respectivamente. Neste momento, 19 (7,8%) pacientes no braço tiragolumabe e 24 (9,7%) pacientes no braço controle permaneceram em tratamento no FAS; a duração média do acompanhamento foi de 21,2 meses. A mediana da SG entre os braços de tratamento foi a mesma no PAS (13,1 meses em ambos os braços; HR estratificada: 1,14; IC95%: 0,90 – 1,44; P = 0,2859), e semelhante no FAS (12,8 meses de tiragolumabe versus 12,9 meses de controle; HR estratificado: 1,09; IC95%: 0,88 – 1,35; P = 0,4205). As taxas de SG aos 24 meses foram semelhantes nos braços tiragolumabe e controle tanto no PAS (20% versus 28%, respectivamente) quanto no FAS (21% versus 26%, respectivamente).

No PAS, a taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada foi de 73,5% com tiragolumabe e 66,7% com controle. Foram observadas resposta completa (RC) em 1,5% dos pacientes em cada um dos braços tiragolumabe e controle, com resposta parcial (RP) em 71,9% e 65,2%, respectivamente. A duração da resposta (DR) mediana entre os pacientes com TRO no PAS foi de 4,2 meses com tiragolumabe e 5,6 meses com controle. A TRO no FAS foi semelhante à do PAS (70,8% e 65,6% com tiragolumabe e controle, respectivamente), e a DR mediana foi de 4,2 e 5,1 meses, respectivamente.

A adição de tiragolumabe ao atezolizumabe mais CE demonstrou um perfil de segurança semelhante ao braço de controle. A proporção de pacientes com eventos adversos (EAs) imunomediados nos braços tiragolumabe e controle foi de 54,4% e 49,2%, respectivamente (grau 3/4: 7,9% e 7,7%). Os EA que levaram à suspensão do tratamento ocorreram em 8,4% e 9,3% dos pacientes tratados com tiragolumabe e controle, respectivamente.

Mediante aos resultados obtidos no SKYSCRAPER-02, os autores concluem que tiragolumabe mais atezolizumabe e CE não melhoraram a sobrevida em pacientes com ES-CPPC virgens de tratamento, em comparação com o regime atual. Apesar disso, os dados do braço de controle confirmaram os resultados observados com atezolizumabe mais CE no IMpower133⁶ e geraram evidências em uma população de pacientes com metástases cerebrais não tratadas, preenchendo assim uma lacuna de dados no IMpower133.

Referência:

1 – RUDIN, Charles M. et al. SKYSCRAPER-02: Tiragolumab in Combination With Atezolizumab Plus Chemotherapy in Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, v. 42, n. 3, p. 324, 2024.

2 – JOHNSTON, Robert J. et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function. Cancer cell, v. 26, n. 6, p. 923-937, 2014.

3 – YU, H. et al. P3. 12-13 expression of the immune checkpoint axis-PVR/TIGIT in small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology, v. 13, n. 10, p. S974-S975, 2018.

4 – BENDELL, Johanna C. et al. Phase Ia/Ib dose-escalation study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab as a single agent and in combination with atezolizumab in patients with advanced solid tumors. Cancer Research, v. 80, n. 16, 2020.

5 – CHO, Byoung Chul et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study. The Lancet Oncology, v. 23, n. 6, p. 781-792, 2022.

6 – HORN, Leora et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, v. 379, n. 23, p. 2220-2229, 2018.