Atezolizumabe, ipatasertibe e taxano como primeira linha de tratamento no câncer de mama triplo negativo localmente avançado ou metastático

Avaliação dos estudos CO40151, IPATunity130 e IPATunity170 fornecem dados de eficácia, segurança e insights translacionais sobre características moleculares associadas a desfechos e seleção de pacientes 

O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é uma doença altamente heterogênea, agressiva e com prognósticos desfavoráveis. Embora esses tumores tenham se beneficiado da adição de imunoterapia com inibidores de checkpoints imunológicos, especialmente anti-PD-1 e anti-PD-L1, a sobrevida global mediana dos pacientes é de aproximadamente dois anos. Os desfechos são ainda piores em pacientes com expressão negativa de PD-L1 (~60%), para os quais as opções terapêuticas são mais limitadas, demonstrando uma necessidade clínica não atendida. Para aumentar a eficácia dos regimes terapêuticos, estudos investigam mecanismos de resistência à imunoterapia, como a via AKT, que frequentemente está constitutivamente ativa em pacientes com CMTN. Dessa forma, a combinação entre inibidores de AKT e inibidores de checkpoints imunológicos baseia-se na possibilidade de se diminuir a chance de desenvolver resistência e potencializar a resposta imune antitumoral. 

Dado o contexto, o estudo clínico CO40151, de fase Ib, busca avaliar a aplicabilidade, tolerância e eficácia do triplet de atezolizumabe (anti-PD-L1), ipatasertibe (inibidor de AKT) e taxano (paclitaxel ou nab-paclitaxel) como primeira linha de tratamento em pacientes com CMTN localmente avançado ou metastático. Os resultados anteriores do estudo, de 2019, com mediana de acompanhamento de 6,1 meses, demonstraram que o triplet alcançou uma taxa de resposta objetiva de 73% (95%CI: 53-88%). As taxas de resposta foram independentes do status de PD-L1 ou de alterações na via de AKT. Diante desses achados, coortes dos estudos IPATunity130 e IPATunity170 também foram avaliadas com relação ao triplet proposto. 

Peter Schmid e colaboradores publicaram na Clinical Cancer Research (2024) os resultados clínicos e de biomarcadores dessa análise translacional. Entre os 317 pacientes incluídos, a mediana de sobrevida livre de progressão nos estudos variou de 5,4 a 7,4 meses, com taxas de resposta objetiva de 44% a 63%, mediana de duração de resposta de 5,6 a 11,1 meses e mediana de sobrevida global de 15,7 a 28,3 meses. Cerca de 30% dos pacientes tratados com o triplet permaneceram vivos e livres de progressão até o 10º mês. Do ponto de vista de segurança, a tolerância foi consistente com o que já se tem de conhecimento para cada um dos agentes do triplet. 

Dada a abordagem translacional do estudo, amostras de tecido tumoral embebidas em parafina foram coletadas para análises histológicas e sequenciamento de RNA, permitindo a avaliação das vias moleculares relacionadas à resposta ou resistência à terapia. Pacientes com sobrevida livre de progressão superior a 10 meses apresentaram alterações em NF1, CCND3 e PIK3CA, além de maiores proporções de linfócitos T infiltrados no estroma tumoral e CD8+ no momento do baseline. Por outro lado, pacientes com sobrevida livre de progressão inferior a 5 meses foram caracterizados por alterações em CDKN2A, CDKN2B e MTAP e menores níveis de fosforilação de AKT-S473.   

Esses achados, especialmente na perspectiva translacional, delineiam um perfil de pacientes com maior potencial para responder ao triplet. No futuro, essas informações poderão servir como base para selecionar pacientes para tratamentos mais adequados e eficazes. 

Referências:  

1. Schmid P, Loirat D, Savas P, et al. Phase Ib study evaluating a triplet combination of ipatasertib (IPAT), atezolizumab (atezo), and paclitaxel (PAC) or nab-PAC as first-line (1L) therapy for locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Clin Cancer Res 2019.
2. Schmid P, Turner NC, Barrios CH, et al. First-Line Ipatasertib, Atezolizumab, and Taxane Triplet for Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Clinical and Biomarker Results. Clin Cancer Res. 2024.