Eficácia e segurança do uso de pegfilgrastim na redução da neutropenia febril causada por quimioterapia mielossupressora

O uso do pegfilgrastim (rhG-CSF modificado com PEG) por pacientes que fazem o uso de quimioterapia mielossupressora aumenta a função de neutrófilos maduros e melhora a neutropenia e suas complicações. O pegfilgrastim On-Body injector (OBI) é uma forma de administração do G-CSF eficaz e segura e que promove conforto e comodidade a pacientes que estão passando por quimioterapia mielossupressora.⁶,⁸

Há alguns anos que se sabe que a neutropenia é a toxicidade hematológica mais grave da quimioterapia mielossupressora, sendo a infecção a sequela clínica mais intimamente associada. A neutropenia febril é um evento limitante da dose para muitos regimes de quimioterapia. A neutropenia febril (NF) é geralmente definida como a ocorrência de febre (>38,2°C por >1 hora) associada a neutropenia grau 3 ou 4, definida como uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1,0×10⁹/L. O risco de desenvolver neutropenia febril é determinado tanto pela dose e programação da quimioterapia quanto por  fatores  relacionados ao  paciente.¹,²  Como  resultado, a prevenção  da neutropenia é uma meta relevante da prática oncológica diária, tanto para a segurança6 do paciente quanto para a relação custo-benefício.¹

A descoberta de que o fator estimulador de colônias de granulócitos humanos recombinantes (rhG-CSF), o filgrastim, poderia estimular a produção de neutrófilos foi um avanço significante no tratamento da NF. Em apenas alguns anos, o filgrastim demonstrou reduzir a incidência, duração e gravidade da NF.² Além disso, foi comprovado que o filgrastim reduz a necessidade de reduções e atrasos na dose de quimioterapia, que até então era a resposta típica à neutropenia induzida por quimioterapia, e permite a intensificação da dose e o uso de regimes mais agressivos, incluindo regimes de dose densa.²,³

O filgrastim estimula a produção de precursores de neutrófilos, aumenta a função de neutrófilos maduros e melhora a neutropenia e suas complicações. A eliminação dessa proteína ocorre por mecanismos renais e mediados por neutrófilos, tem uma meia-vida plasmática de 3,5 h e requer administração diária.4 As proteínas podem ser modificadas para aumentar significativamente sua meia-vida pela adição química de polietilenoglicol (PEG). A modificação do filgrastim pelo PEG resulta em uma nova molécula chamada pegfilgrastim, que tanto em animais experimentais quanto em voluntários humanos saudáveis diminuiu a depuração  renal  e  aumentou a meia-vida  plasmática em comparação com o filgrastim, mantendo assim a duração do efeito farmacológico.⁴,⁵

Nos últimos anos, estudos clínicos vêm comprovando a eficácia do pegfilgrastim para reduzir a incidência de neutropenia febril associada a regimes de quimioterapia mielossupressora, como por exemplo o docetaxel, em pacientes com câncer de mama.¹ A administração de pegfilgrastim deve ocorrer no dia seguinte à quimioterapia, pois a administração de G-CSF entre as 24 e 27 horas seguintes pode aumentar o pool de células progenitoras mieloides, que são suscetíveis à terapia mielotóxica. Recentemente um novo e pequeno autoinjetor automático, programável, alimentado por bateria, aplicado à pele do paciente no dia da QT foi desenvolvido e aprovado pela Anvisa. Em 2020 foi aprovado o registro do pegfilgrastim On-Body injector (OBI). Ele é capaz de administrar 6 mg de pegfilgrastim por via subcutânea 27 horas após sua ativação, liberando a medicação por aproximadamente 45 minutos, garantindo assim a dose correta no momento correto.⁶,⁷

Os dados de eficácia e segurança da administração de pegfilgrastim por meio de dispositivos como o OBI demonstraram que os valores médios da área sob a curva de concentração do tempo 0 ao infinito (AUC 0-inf) de pegfilgrastim para o injetor no corpo (n = 125) e injeção manual (n = 128) foram 10.900 e 11.100 hₓng/mL, respectivamente; os valores médios de concentração máxima (Cmax) foram 248 e 262 ng/mL, respectivamente. As razões médias geométricas dos mínimos quadrados foram 0,97 para Cmax e 1,00 para AUC 0-inf; os IC90% correspondentes estavam dentro do intervalo pré-especificado (0,80–1,25), indicando farmacocinética de pegfilgrastim comparável entre os métodos de administração. Os eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento foram semelhantes entre os grupos (injetor, 86%; manual, 85%). Não foram detectados anticorpos neutralizantes de pegfilgrastim. Os estudos concluíram que a farmacocinética e a segurança do pegfilgrastim foram comparáveis entre os grupos de injeção no corpo e injeção manual. Portanto, o que prevalece na escolha das duas formas de administração é a facilidade que o OBI proporciona aos pacientes.⁸,⁹

Material promocional aprovado de acordo com as regulamentações locais, destinado apenas aos profissionais da saúde habilitados a prescrever e/ou dispensar medicamentos. A Amgen recomenda o uso de seus medicamentos, de acordo com a aprovação regulatória local. Todas as referências citadas neste material estão disponíveis mediante solicitação dos profissionais da saúde ao SIC (Serviço de Informações Científicas), por meio do número gratuito 0800 742 0800 e / ou e-mail [email protected]. BRA-003-0124-80001. Aprovado em abril de 2024. 

NEULASTIM® (pegfilgrastim). INDICAÇÕES: Redução na duração da neutropenia e da incidência de neutropenia febril em pacientes tratados com quimioterapia citotóxica para malignidade (exceto leucemia mieloide crônica e síndromes mielodisplásicas) CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: NEULASTIM® não deve ser usado em pacientes com síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide crônica e leucemia mieloide aguda (LMA) secundária. Deve ser usado com cautela em pacientes com leucemia mieloide aguda. O aparecimento de febre e sintomas pulmonares associados a sinais radiológicos de infiltrados pulmonares e piora da função pulmonar, além do número de neutrófilos aumentado, podem corresponder a sinais da Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA). Glomerulonefrite tem sido relatada em pacientes que receberam o tratamento com filgrastim e pegfilgrastim, que geralmente são resolvidos após redução da dose ou descontinuação do uso do medicamento. O monitoramento através de exames de urina é recomendado. Síndrome de extravasamento capilar foi relatada após a administração do fator estimulante de colônias de granulócitos e é caracterizada por hipotensão, hipoalbuminemia, edema e hemoconcentração. Os pacientes que desenvolverem estes sintomas devem ser monitorados, e devem receber tratamento sintomático padrão. Monitorar com rigor tamanho do baço. Considerar diagnóstico de ruptura esplênica ou esplenomegalia em doadores ou pacientes relatando dor abdominal alta à esquerda ou dor na extremidade do ombro esquerdo. Monitorar regularmente a contagem de plaquetas e o hematócrito. Deve-se ter cuidado especial ao administrar agentes quimioterápicos isolados ou em combinação que sejam conhecidos por causar trombocitopenia grave. Existe risco de dose parcial ou perdida no caso de falha ou de mau funcionamento do dispositivo on-body injector, que podem aumentar risco de eventos como neutropenia, neutropenia febril e/ou infecção. Para pacientes com reação à fita adesiva acrílica, o uso do on-body injector pode resultar em reação alérgica. Pacientes com anemia falciforme: NEULASTIM® deve ser prescrito com cautela para pacientes com traço falciforme ou anemia falciforme, e os parâmetros clínicos apropriados e o status laboratorial devem ser monitorados. Leucocitose: Se as contagens de leucócitos excederem 50 × 109/L após o nadir esperado, NEULASTIM® deve ser descontinuado imediatamente. Hipersensibilidade: Descontinuar permanentemente NEULASTIM® em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa. Atividade hematopoética elevada da medula óssea em resposta ao tratamento com fator de crescimento foi associada com achados positivos temporários nos exames de cintilografia óssea. Isso deve ser levado em conta ao interpretar os resultados de exames de cintilografia óssea. NEULASTIM® contém sorbitol. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem ser tratados com este medicamento. Uso em idosos: não há recomendações especiais de dose nessa faixa etária. Uso em pacientes pediátricos: NEULASTIM® não é recomendado a crianças e adolescentes abaixo de 18 anos. Uso em pacientes com insuficiência renal e hepática: não há recomendações especiais para pacientes nessas condições. Gestação e lactação: Categoria de risco na gravidez: C. NEULASTIM® não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Deve-se tomar a decisão de descontinuar a amamentação ou descontinuar/não receber o tratamento com NEULASTIM® levando-se em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mulher. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: NEULASTIM® deve ser administrado pelo menos de 24 horas pós quimioterapia citotóxica. Em estudos clínicos, NEULASTIM® foi administrado com segurança 14 dias antes da quimioterapia. A administração concomitante de 5-fluorouracil (5-FU) ou outros antimetabólicos potencializa a mielossupressão. Não há evidências de que a interação com lítio seja prejudicial. Os estudos clínicos não indicaram interação entre NEULASTIM® e quaisquer outros produtos medicinais. POSOLOGIA: A dose recomendada é de 6 mg de NEULASTIM® via subcutânea para cada ciclo de quimioterapia, pelo menos 24 horas após a quimioterapia citotóxica, com uma seringa preenchida para administração manual ou com on-body injector para administração automática. REAÇÕES ADVERSAS: Muito comum: dor de cabeça, náusea, dor óssea. Comum: trombocitopenia, leucocitose, dor musculoesquelética (dor musculoesquelética, mialgia, altragia, dor nas extremidades, dor nas costas, dor no pescoço, dor e reações no local da injeção, dor torácica, não-cardíaca), dermatite de contato. Incomum: Síndrome Mielodisplásica, Leucemia Mieloide Aguda, anemia falciforme com crise, esplenomegalia, ruptura esplênica, reações de hipersensibilidade, anafilaxia, elevações do ácido úrico, síndrome do extravasamento capilar, síndrome da angústia respiratória aguda, reações adversas pulmonares (pneumonia interesticial, edema pulmonar, infiltrados pulmonares e fibrose pulmonar), Síndrome de Sweet (dermatose neutrofílica febril aguda), vasculite cutânea, reações no local da injeção, elevações de lactato desidronage e fosfatase alcalina, elevações temporárias de LFTs para ALT ou AST, glomerulonefrite. Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidas. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, disponível no portal da Anvisa. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento. MS 1.0244.0005. Uso restrito a hospitais. Venda sob prescrição médica. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO. (MB_NEU_05-1). 

Referências: 

1. VOGEL, Charles L. et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. Journal of Clinical Oncology, v. 23, n. 6, p. 1178-1184, 2005. 
2. RENWICK, William; PETTENGELL, Ruth; GREEN, Michael. Use of filgrastim and pegfilgrastim to support delivery of chemotherapy. BioDrugs, v. 23, n. 3, p. 175-186, 2009. 
3. GABRILOVE, Janice L. et al. Effect of granulocyte colony-stimulating factor on neutropenia and associated morbidity due to chemotherapy for transitional-cell carcinoma of the urothelium. New England Journal of Medicine, v. 318, n. 22, p. 1414-1422, 1988. 
4. ZAMBONI William C. Pharmacokinetics of pegfilgrastim. Pharmacotherapy. 2003 Aug;23(8 Pt 2):9S-14S. 
5. MOLINEUX, Graham et al. A new form of Filgrastim with sustained duration in vivo and enhanced ability to mobilize PBPC in both mice and humans. Experimental hematology, v. 27, n. 12, p. 1724-1734, 1999. 
6. Neulastim® (pegfilgrastim). Bula aprovada pela ANVISA  em 29/06/2020.  
7. Resolução  RE-nº 2146 de 25 de junho de 2020. Concede registro de medicamento similar para Neulastim® (pegfilgrastim) On-Body injector (OBI). Diário Oficial da União (DOU), nº 1 22, de 29 de junho de 2020, págs. 70-71. 
8. YANG, Bing-Bing et al. Comparison of pharmacokinetics and safety of pegfilgrastim administered by two delivery methods: on-body injector and manual injection with a prefilled syringe. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, v. 75, n. 6, p. 1199-1206, 2015. 
9. Neulasta ® Onpro ®. Disponível em: https://www.neulasta.com/stay-at-home-withneulastaonpro#is-neulastaonpro-right-for-you. Acesso em 11/03/2024.