Imunoterapia e Tratamentos Combinados para Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço HPV16+ Recorrente/Metastático: Evidências de Estudos Clínicos

Os ensaios clínicos discutidos a seguir representam avanços significativos na busca por tratamentos mais eficazes e personalizados para pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) associado ao HPV16. Com foco em diferentes abordagens terapêuticas, os estudos forneceram insights valiosos sobre a eficácia e segurança de vacinas terapêuticas, moduladores imunológicos e imunoterapias baseadas em vetores virais. Esses achados têm o potencial de orientar as decisões clínicas e influenciar o desenvolvimento futuro de terapias direcionadas para HNSCC positivo para HPV16, promovendo assim uma abordagem mais personalizada e eficaz para o tratamento deste tipo de câncer. Estes estudos foram discutidos no 2024 ASCO Annual Meeting (ASCO 2024). 

As opções de tratamento são limitadas para pacientes com HNSCC recorrente/metastático (R/M) que são positivos para HPV16, e não há tratamento aprovado especificamente direcionado à esses tumores. Os três estudos aqui resumidos investigaram novas abordagens terapêuticas para tratar o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (em inglês, Head and neck squamous cell carcinoma – HNSCC) associado ao HPV16, focando em intervenções que envolvem vacinas terapêuticas, moduladores imunológicos e vetores virais.  

A ISA101b, se trata de uma vacina terapêutica que visa as oncoproteínas E6/E7 do HPV16. Os peptídeos longos sintéticos do ISA101b induzem a expansão específica de células T auxiliares CD4+ e células T citotóxicas CD8+ contra os oncogenes E6/E7. A combinação do anticorpo anti-PD-1 cemiplimabe com ISA101b provoca um efeito antitumoral sinérgico. Em relação ao 2º estudo, os autores utilizam o CUE-101, um immuno-STAT capaz de atrair células T modulares projetados para ativar seletivamente células T CD8+ específicas para antígenos tumorais através da entrega direcionada de citocinas. O CUE-101, é composto por um complexo de antígeno leucocitário humano, um epítopo peptídico derivado da proteína E7 do HPV16 e quatro moléculas de interleucina-2 (IL-2) atenuada, para ligar, expandir e ativar células T CD8+ específicas para HPV16 no tratamento de HNSCC/HPV16+.  

No cenário de tratamento de primeira linha (1L) para R/M, apenas uma minoria de pacientes (~20%) responde à monoterapia com pembrolizumabe, mesmo aqueles com alta expressão de PD-L1 no tumor. O HB-200 consiste em uma sequência alternada de dois vetores virais atenuados derivada dos vírus LCMV (HB-201) e Pichinde (HB-202). Os vetores HB-200 expressam uma proteína de fusão E7E6 do HPV16 não oncogênica e induzem respostas de células T CD8+ específicas para E6 e E7. 

Em resumo, no primeiro estudo (ISA101b e Cemiplimabe; NCT03669718) os autores avaliaram a eficácia e segurança da combinação de ISA101b, uma vacina terapêutica direcionada às oncoproteínas E6/E7 do HPV16, com o anticorpo anti-PD-1 cemiplimabe. Nesse estudo, foram inclusos 198 pacientes com HNSCC positivo para HPV16, que foram tratados com ISA101b (100µg/peptídeo subcutaneamente nos dias 1, 29 e 50) ou placebo, combinado com cemiplimabe (350mg intravenoso a cada 21 dias). Os resultados mostraram que a taxa de resposta objetiva foi de 25,3% no grupo ISA101b vs. 22,9% no grupo controle (não significativo). A sobrevida global mediana foi melhor nos pacientes com CPS (em inglês, Combined Posite Score) ≥20 tratados com cemiplimabe e ISA101b, com sobrevida global mediana não alcançada vs. 23,3 meses no grupo controle (p=0.0232). Eventos adversos graves ocorreram em 33% no grupo ISA101b vs. 31,6% no controle. Em conclusão foi demonstrado que a adição de ISA101b melhorou a taxa de resposta objetiva e a sobrevida global mediana em pacientes com CPS ≥20, enquanto a toxicidade foi comparável entre os grupos. 

No segundo estudo (CUE-101 e Pembrolizumabe; NCT03978689), foi avaliado a segurança e eficácia do CUE-101, um engajador de células T projetado para ativar células T CD8+ específicas para HPV16, sozinho ou combinado com pembrolizumabe em 80 pacientes com HNSCC positivo para HPV16 (49 em monoterapia e 31 combinados com pembrolizumabe). Resumidamente, CUE-101 (0,06 mg/kg a 8 mg/kg) com pembrolizumabe (1 mg/kg a 4 mg/kg + 200 mg a cada 3 semanas). Na dose recomendada para a fase II (RP2D) de CUE-101 (4 mg/kg), a combinação com pembrolizumabe resultou em taxa de resposta objetiva (ORR) de 47%, taxa de controle de doença (DCR) de 74%, e mediana de sobrevida livre de progressão de 5,8 meses. Na monoterapia, sobrevida global mediana foi de 20,8 meses. Em conclusão, CUE-101 demonstrou segurança, tolerabilidade e benefício clínico significativo, especialmente quando combinado com pembrolizumabe. 

Por fim, no terceiro estudo (HB-200 e Pembrolizumabe; NCT04180215), os autores avaliaram a eficácia e segurança da combinação de vetores virais HB-200, que expressam uma fusão de proteínas E7E6 do HPV16, com pembrolizumabe. Resumidamente, 42 pacientes com HNSCC positivo para HPV16 e PD-L1 CPS ≥1 foram tratados com HB-200 administrado intravenosamente a cada 3 semanas (Q3W) depois a cada 6 semanas (Q6W), combinado com pembrolizumabe (200 mg Q3W ou 400 mg Q6W). Os resultados demostraram uma taxa de resposta objetiva de 43% (3 respostas completas, 9 respostas parciais) e taxa de controle da doença de 71%. Em pacientes com Pontuação Positiva Combinada ≥20, a taxa de resposta objetiva foi de 59% e taxa de controle da doença de 88%. Eventos adversos de grau ≥3 ocorreram em 14% dos pacientes. Em conclusão, os autores descrevem que a combinação de HB-200 com pembrolizumabe mostrou um perfil de segurança favorável e atividade clínica promissora, especialmente em pacientes com CPS ≥20. 

Em resumo, os três estudos demonstram o potencial benefício de combinar imunoterapias direcionadas contra HPV16 com anticorpos anti-PD-1, como cemiplimabe e pembrolizumabe. Os resultados sugerem que pacientes com alta expressão de PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada ≥20) têm respostas melhores, destacando a importância da estratificação dos pacientes com base em biomarcadores para otimizar o tratamento. Esses achados suportam o desenvolvimento contínuo de abordagens combinadas para melhorar os resultados em HNSCC positivo para HPV16. 

Referências: 

1. Caroline Even, Kevin Joseph Harrington, Erminia Massarelli et al. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study (OpcemISA) of the combination of ISA101b and cemiplimab versus cemiplimab for recurrent/metastatic (R/M) HPV16-positive oropharyngeal cancer (OPC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 6003). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6003 
2. Alexander Dimitrios Colevas, Christine H. Chung, Douglas Adkins et al. A phase 1 dose-escalation and expansion study of CUE-101, given as monotherapy and in combination with pembrolizumab, in patients with recurrent/metastatic HPV16+ head and neck squamous cell cancer (R/M HNSCC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 6004). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6004 
3. Alan Loh Ho, Lisle Nabell, Prakash C. Neupane et al. HB-200 arenavirus-based immunotherapy plus pembrolizumab as first-line treatment of patients with recurrent/metastatic HPV16-positive head and neck cancer: Updated results. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 6005). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6005