Resposta ao atezolizumabe em sarcomas alveolares de partes moles

Ensaio clínico multicêntrico de fase II suporta o uso de imunoterapia com atezolizumabe em pacientes com sarcomas alveolares de partes moles 

Sarcomas alveolares de partes moles (SAPM) são um tipo raro de câncer que correspondem a menos de 1% de todos os sarcomas de partes moles. Tipicamente, esses cânceres têm crescimento lento, mas apresentam um mau prognóstico devido a sua predisposição à metastização precoce, resultando em sobrevida global em 5 anos entre 20 e 46%. Além disso, a doença é altamente refratária a quimioterapias tradicionais, e abordagens com ressecção cirúrgica seguida de tratamento sistêmico são raramente curativas. Atualmente, o uso do inibidor de tirosina quinase pazopanibe é aprovado pelo FDA para tratamento dessas neoplasias, e com base na análise dos dados de um ensaio clínico de fase II, a agência também liberou o uso do anticorpo monoclonal anti-PD-L1 atezolizumabe para esses cânceres a partir dezembro de 2022. 

Esse estudo, que teve seus resultados publicados recentemente na revista científica The New England Journal of Medicine, avaliou-se o uso de atezolizumabe (1200 mg para pacientes adultos ou 15 mg/kg para pacientes pediátricos, intravenoso, uma vez a cada 21 dias) em 52 pacientes com SAPM, provenientes de 17 centros, incluindo 49 pacientes adultos (entre 18 e 70 anos, com idade mediana de 33 anos) e 3 pacientes pediátricos (entre 12 e 17 anos), recrutados entre abril de 2017 e julho de 2022. Os desfechos analisados incluíram resposta objetiva, duração de resposta e sobrevida livre de progressão. Ainda, para 10 pacientes foram coletadas biópsias pré tratamento e no dia um do terceiro ciclo de tratamento para entender os potenciais mecanismos do medicamento. 

Na data limite para análise, o seguimento mediano foi de 13,2 meses (variando de 1,8 até 58 meses), e 7 pacientes fizeram interrupção do tratamento após dois anos para recuperação de toxicidade, com duração de interrupção variando de 0,4 a 25 meses. Foi observada uma resposta objetiva em 19 pacientes (37%; IC95%: 24-51%), sendo que 18 dessas foram respostas parciais e 1 foi resposta completa. O tempo para resposta completa foi de 11,8 meses e após a data limite outro paciente apresentou resposta completa em 13,7 meses. Dentre esses 19 pacientes, o tempo mediano para resposta foi de 3,6 meses (variando de 2,1 a 19,1 meses), a duração mediana da resposta foi de 24,7 meses (variando de 4,1 a 55,8 meses) e observou-se uma redução mediana de 66,2% no volume tumoral como melhor resposta (variando de 36,6 a 100%). Dentre os 33 pacientes remanescentes observou-se apenas 3 progressões, 2 respostas parciais não confirmadas até a data limite e 28 doenças estáveis. Por fim, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 20,8 meses. A taxa de resposta ao atezolizumabe não variou entre pacientes que receberam ou não inibidores de tirosina quinase anteriormente. 

Em relação à segurança, o perfil de eventos adversos foi consistente com o que é reportado para o uso de atezolizumabe em outros cânceres, e a taxa de eventos adversos de qualquer grau foi de 96% (50/52). Já a taxa de eventos adversos de grau 3 atribuídos ao tratamento foi de 15% (8/52). Não foram reportados eventos adversos atribuídos ao tratamento de graus 4 ou 5 e não houve abandonos do tratamento por conta de eventos adversos. 

Análises exploratórias de biomarcadores foram realizadas através de imunofluorescência utilizando painéis para detecção de linfócitos T CD8 ativadas, linfócitos T regulatórias (Tregs), expressão de PD-L1 e de PD-1 em biópsias pré tratamento e após 2 ciclos de atezolizumabe em 8 pacientes que apresentaram resposta parcial, 10 pacientes com doença estável e 1 paciente com doença progressiva como melhores respostas. De forma geral, entre os pacientes que apresentaram resposta ou doença estável observou-se mais frequentemente positividade para PD-L1 tumoral, PD-1 em linfócitos T, presença de células T ativadas e uma razão favorável (<1) de Tregs por linfócitos T CD8, além da desses parâmetros (PD-L1, PD-1 e linfócitos T CD8 ativados) de negativo para positivo após o início do tratamento. Ainda, tumores estáveis eram mais frequentemente negativos para PD-1 antes do tratamento que aqueles que apresentaram resposta. Já os tumores que apresentaram progressão eram mais frequentemente negativos para PD-L1, PD-1 ou apresentaram uma razão desfavorável (>1) de Tregs por linfócitos T CD8. 

Dessa forma, esse estudo suporta, de maneira robusta, o uso de atezolizumabe para pacientes com sarcomas alveolares de partes moles, e justifica a aprovação recente dessa abordagem pelo FDA. Ainda, o estudo sugere potenciais biomarcadores de resposta a serem validados em maior profundidade em estudos futuros. 

Referência: Chen et al. Atezolizumab for Advanced Alveolar Soft Part Sarcoma. The New England Journal of Medicine, 2023. Doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2303383