Resultados Promissores para Inibidores de CDK4/6 e p53-MDM2 em Tumores Sólidos Avançados com Amplificação de CDK4/6

Neste estudo, os autores apresentam os resultados do ensaio clínico NCT04438824, um estudo de fase II que avaliou a combinação de palbociclibe, um inibidor de CDK4/6, com retifanlimabe, um inibidor de PD-1, em pacientes com lipossarcoma desdiferenciado (DDLPS) recorrente, irressecável ou metastático. A combinação demonstrou respostas promissoras e é atualmente sob a responsabilidade do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, com financiamento da Incyte Corporation. Esse estudo foi discutido no ESMO Congress 2024. 

O estudo de fase II MEGAMOST foi projetado para avaliar os benefícios clínicos de tratamentos personalizados, guiados por alterações moleculares, em pacientes com tumores sólidos avançados. Um dos grupos avaliados incluiu pacientes com amplificação de CDK4/6 e MDM2 tratados com a combinação de um inibidor de CDK4/6 e um inibidor de p53-MDM2 (R + S). Entre os principais resultados, destaca-se o impacto significativo para pacientes com lipossarcoma bem diferenciado e desdiferenciado (WD/DD-LPS). 

Dos 50 pacientes incluídos no estudo, 49 foram avaliáveis, com idade mediana de 63 anos. Aproximadamente 42% dos pacientes eram mulheres, e a maioria (17) tinha diagnóstico de WD/DD-LPS, enquanto os outros 32 pertenciam a diferentes histotipos tumorais. Os pacientes com WD/DD-LPS apresentaram amplificação de MDM2 e CDK4, enquanto os demais mostraram uma heterogeneidade molecular significativa. 

A taxa de eventos adversos graves relacionados ao tratamento (grau ≥3) foi de 42%, com anemia e náusea como os efeitos colaterais mais frequentes. A duração mediana da exposição ao tratamento foi de 2,8 meses. 

Os resultados de eficácia mostraram que 20 pacientes responderam ao tratamento, com uma taxa de sobrevida livre de progressão em 3 meses (3M-PFR) estimada em 41,2%. Embora a taxa de resposta objetiva em 3 meses (3M-ORR) tenha sido zero, duas respostas parciais tardias foram observadas em pacientes com LPS. A mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) foi de 2,8 meses e a mediana de sobrevida global (OS) foi de 10,7 meses. 

Os resultados foram particularmente encorajadores no subgrupo de pacientes com lipossarcoma (LPS). A taxa de PFS em 3 meses foi de 78,9%, com uma PFS mediana de 8,3 meses e uma taxa de PFS em 6 meses de 52,9%. A sobrevida global mediana para esse grupo foi de 23,0 meses, destacando o potencial benefício dessa combinação de tratamentos em pacientes com LPS avançado. 

Esses dados ressaltam a importância da personalização do tratamento oncológico com base nas características moleculares de cada tumor. A combinação de inibidores de CDK4/6 e p53-MDM2 mostrou um perfil de segurança gerenciável e eficácia promissora em pacientes com amplificação de MDM2-CDK4, especialmente no lipossarcoma, o que pode representar uma nova opção terapêutica para esses pacientes na prática clínica. 

Referências: 

1. M. Brahmi, O. Tredan, C.A. Gomez-Roca, et al. Siremadlin (S) and ribociclib (R) in patients (pt) with advanced well-differentiated/dedifferentiated liposarcomas (WD/DD LPS) and other molecularly selected cancers: Final analysis of the MEGAMOST “Ribociclib/HDM201” basket study. ESMO Congress 2024 (LBA80), 2024.