Influência do tempo de tratamento com inibidores de checkpoints imunes e tempo de duração de resposta em câncer de pulmão de células não pequenas

Estudo retrospectivo demonstra resultados semelhantes em termos de sobrevida global entre pacientes tratados por 2 anos e pacientes tratados por tempo indefinido 

As imunoterapias baseadas em inibidores de checkpoints imunológicos (ICI) revolucionaram o tratamento de cânceres de pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançados ou metastáticos. Entretanto, o tempo ideal de aplicação dessas terapias na prática clínica, equalizando seus benefícios em termos de otimização da duração da resposta e mitigação de efeitos adversos de longo prazo, é desconhecido. Nos principais ensaios clínicos avaliando o uso desses medicamentos, o tempo de tratamento foi de até dois anos (máximo de 35 ciclos a cada 3 semanas); na prática clínica, por outro lado, muitos pacientes continuam o tratamento para além desse tempo.  

Nos estudos Keynote-010 e Keynote-024, que empregaram tratamento com pembrolizumabe por 2 anos, foi demonstrado que 83% e 82% dos pacientes, respectivamente, ainda estavam vivos após 5 anos de acompanhamento, sendo que 48% e 46% desses, sem evidências de progressão. Ainda, entre pacientes que apresentaram progressão, 81% e 83% responderam a um novo tratamento com pembrolizumabe. Entretanto, resultados do estudo Checkmate-153, que avaliou o uso de nivolumabe como segunda linha, demonstraram menor sobrevida livre de progressão e global entre pacientes recebendo ICI por um ano em comparação com pacientes que receberam a terapia por tempo indefinido.  

O uso de ICI por tempo fixo tem como vantagens a diminuição de efeitos adversos (que se mostram mais frequentes e severos entre pacientes recebendo ICI por tempo indefinido) e dos custos envolvidos nesse tratamento. Entretanto, os resultados controversos citados acima levaram a uma hesitação na comunidade médica quanto à segurança da interrupção do tratamento. Assim, para elucidar se o tratamento de primeira linha com ICI por 2 anos é suficiente para induzir respostas duradouras em pacientes com CPCNP, em um artigo recentemente publicado na revista científica JAMA Oncology, comparou-se a sobrevida global entre pacientes que foram tratados com ICI por dois anos e  pacientes que foram tratados por tempo indefinido. 

O estudo, conduzido de forma retrospectiva, utilizou uma base de dados clínica contendo dados de pacientes de 280 clínicas de câncer estadunidenses. O estudo incluiu pacientes com CPCNP avançado ou metastático, sem mutação em EGFR, ALK e ROS1, tratados com ICI (isolada ou associada a quimioterapia) em primeira linha entre 2016 e 2021. Foram excluídos pacientes que abandonaram o tratamento com menos de 700 dias e pacientes que apresentaram progressão ou morreram com menos de 760 dias de tratamento. Assim, após aplicação de critérios de exclusão, os 706 pacientes restantes foram categorizados em dois grupos: pacientes que receberam ICI pelo tempo fixo de dois anos (± 30 dias; 700-759 dias, n = 113), e pacientes que receberam ICI por tempo indefinido maior que 760 dias (2 anos; n = 593). 

Quando comparados a pacientes que receberam ICI por tempo indefinido, pacientes no grupo de duração fixa apresentavam maior probabilidade de ter histórico de tabagismo (99% vs 93%; P = 0,01) e de serem tratados em centros acadêmicos (22% vs 11%; P = 0,001). Fatores como a idade, proporção de positividade para PD-L1 e pontuação ECOG não diferiram entre os grupos. Numericamente, pacientes no grupo com duração fixa de tratamento eram mais frequentemente do sexo feminino (54,9% vs. 47,6%), de etnia caucasoide (76,1% vs 69,8%) e tratados com ICI isolada (52% vs 46%). 

Com um seguimento mediano de 14 meses (0,1 – 50,9), contados a partir de dois anos (760 dias), não houveram diferenças significativas na sobrevida global entre o grupo tratado por 2 anos e o grupo tratado por tempo indefinido em análises ajustadas (HR: 1,33; IC95%: 0,78 – 2,25) ou não ajustadas (HR: 1,26; IC95%: 0,77 – 2,08) por fatores de confundimento. As probabilidades de sobrevivência em 3 anos nos grupos tratados por 2 anos ou por tempo indefinido foram, respectivamente, 89% (IC95%: 81 – 94%) e 91% (IC95%: 88 – 94%), enquanto as probabilidades de sobrevivência em 4 anos nesses grupos foram, respectivamente, 79% (IC95%: 66 – 87%) e 81% (IC95%: 77 – 85%). 

Assim,  os resultados favorecem a hipótese que dois anos de tratamento com ICI é o suficiente para induzir respostas duradouras em termos de sobrevida global em pacientes com CPCNP avançado ou metastático. Ensaios clínicos randomizados comparando o tratamento por dois anos ao tratamento por tempo indefinido foram propostos, entretanto levarão tempo para serem concluídos. Os resultados apresentados concordam com aqueles apresentados por ensaios clínicos anteriores  que empregaram o tratamento por dois anos, e podem ser utilizados para embasar conduta clínica, poupando os pacientes de exposição desnecessária ao medicamento, além de recursos financeiros.   

Referência: Sun et al. Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncology. 2023.  doi:10.1001/jamaoncol.2023.1891