Carga mutacional tumoral

Como a identificação da quantidade de mutações em determinados tipos de tumores tem auxiliado os oncologistas na seleção de pacientes para imunoterapia

Sabemos que o tumor é uma doença genética que surge a partir de alterações no DNA. O acúmulo dessas alterações leva a instabilidade genômica que dispara cascatas de sinalização e ao aumento da proliferação celular. Algumas dessas alterações no DNA são do tipo substituição de bases causadas por fatores ambientais. A troca de C para A, por exemplo, é indicativa de danos causados pelo tabaco. Outro tipo de troca, particularmente C para T são alterações resultantes de deaminação espontânea da 5-metilcitosina [1] ou de danos causados por luz ultra- violeta. Esse é o tipo de mutação somática mais comum no genoma e que pode ser facilmente corrigida pelo sistema de reparo a danos no DNA. Na maioria das vezes, esse sistema de reparo não está funcional nos tumores, levando ao acúmulo dessas mutações. Um dos sistemas de reparo que pode não estar funcional em tumores, é o MMR (DNA mismatch repair), que pode ser identificado pela presença de instabilidade de microssatélites, ou MSI. A MSI consiste na repetição de uma a seis bases em tandem, ou seja, sequencial. Portanto, a presença de MSI é evidência de que a MMR não está funcionando normalmente.

O conhecimento de que o acúmulo de mutações somáticas é indicativo de falhas no sistema de reparo a danos no DNA data de meados da década de 50 e 60 [2]. Mas por que atualmente conhecer a quantidade de mutações e a presença de MSI de alguns tipos de tumores tem chamado tanta atenção da comunidade médica, principalmente dos oncologistas?

Os tumores tipicamente possuem diferentes tipos de mutações somáticas, como as citadas acima. As mutações não-sinônimas que alteram os resíduos de aminoácidos de uma proteína, podem criar novos epítopos nas células-T (neoepítopos) servindo como neoantígenos, capazes de induzir uma resposta imune antitumoral [3]. A formação de neoantígenos é, portanto, um evento probabilístico, onde cada mutação não-sinônima aumenta a chance de formação de neoantígenos imunogênicos. Portanto, conhecer a carga mutacional de um tumor, definida como o número de mutações não-sinônimas no tumor, além do MSI, poderiam ser usados como marcadores preditivos para a imunoterapia.

O primeiro estudo que evidenciou o benefício de pacientes com câncer pulmão NSCLC ao tratamento anti-PD-1 associado com perfil mutacional foi publicado por Rizvi et al. 2015 [4].

Recentemente, foram apresentados na ESMO 2017 e ASCO e AACR 2018 estudos que certamente serão marcos na história da imunoterapia em câncer de pulmão. Um deles foi o estudo chamado Checkmate-227. Nesse estudo, os pesquisadores incorporaram um novo marcador detectável nas biópsias de tumor, chamado de tumor mutational burden (TMB, ou carga mutacional tumoral). Essa é uma medida da quantidade de mutações somáticas no tumor. Teoricamente, quanto mais alto TMB, maior a capacidade do sistema imune reconhecer e combater o tumor. O estudo Checkmate-227 foi o primeiro e único até o momento a comprovar que uma combinação de drogas imunoterápicas (nivolumabe + ipilimumabe) foi mais efetiva do que a quimioterapia convencional como tratamento inicial do câncer de pulmão avançado. Neste estudo, houve uma redução de 42% no risco de progressão e, além disso, triplicou o número de pacientes vivos e sem progressão [5].

Onde solicitar esse teste?
Até o momento, a Foundation Medicine (Roche – USA) é a única empresa que fornece o teste FoundationOne CDx aprovado pelo FDA [6]. Além de mostrar a quantidade de mutações, esse teste também mostra dados de MSI e mutações “actionable”, ou seja, que já existem drogas (aprovadas ou ainda em fase de testes) indicadas para tratar tumores com aquela alteração específica. Outras empresas com representantes no Brasil também estão oferecendo soluções semelhantes. Porém, os laboratórios precisam validar internamente.

Assista o vídeo:

Referências
1 – Wiebauer K., Neddermann P., Hughes M., Jiricny J. (1993) The repair of 5-methylcytosine deamination damage. In: Jost JP., Saluz HP. (eds) DNA Methylation. EXS, vol 64. Birkhäuser Basel
2 – Jeggo PA, Pearl LH, Carr AM. DNA repair, genome stability and cancer: a historical perspective. Nat Rev Cancer. 2016 Jan;16(1):35-42. doi: 10.1038/nrc.2015.4.
3 – Campesato LF, Barroso-Sousa R, Jimenez L, Correa BR, Sabbaga J, Hoff PM, Reis LF, Galante PA, Camargo AA. Comprehensive cancer-gene panels can be used to estimate mutational load and predict clinical benefit to PD-1 blockade in clinical practice. Oncotarget. 2015 Oct 27;6(33):34221-7. doi: 10.18632/oncotarget.5950.
4 – Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, Kvistborg P, Makarov V et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015 Apr 3;348(6230):124-8. doi: 10.1126/science.aaa1348.
5 – https://www.cartacapital.com.br/revista/1001/respire-esta-esperanca
6 – http://investors.foundationmedicine.com/news-releases/news-release-details/fda- approves-foundation-medicines-foundationone-cdxtm-first-and