A contribuição da farmacogenômica no manejo da dor crônica

Nesta coluna, escrita pelo Dr. Leandro Brust, Head de Farmacogenômica da Dasa Genômica, é abordada a contribuição da farmacogenômica no manejo da dor crônica de pacientes oncológicos, melhorando a qualidade de vida destes pacientes 

Por ser a principal causa de morte em muitos países, a expectativa pela cura do câncer é uma pauta permanente, assim como o anseio pela manutenção da qualidade de vida de quem tem a doença. Neste sentido, a busca pelo melhor controle da dor tem papel central em qualquer estratégia que a medicina possa adotar, pois ela está presente nos dois extremos da vida dos pacientes, seja entre os que se curaram e ficaram com sequelas ou entre aqueles que estão em tratamentos paliativos. 

O convívio com a dor é um relato de 55% dos indivíduos que receberam algum tipo de tratamento para o câncer, mesmo no período de observação. Quando falamos em estágio avançado (metástase ou fase terminal), o número de pacientes com dor que pode chegar a níveis intoleráveis sobe para 66%. A farmacogenômica, que estuda o papel do genoma na resposta aos medicamentos, avalia as variantes genéticas que são capazes de alterar o efeito dos medicamentos, auxiliando no controle e alívio da dor. 

Saber quais são as variantes clinicamente relevantes do gene CYP2D6 que o paciente apresenta, por exemplo, faz diferença na perspectiva do manejo otimizado da dor. Embora a enzima codificada por este gene represente apenas 2 a 5% do total de enzimas hepáticas do sistema do citocromo P450, ela está envolvida no metabolismo de 25% de todos os medicamentos usados na prática clínica. A codeína, o tramadol, a hidrocodona e a oxicodona são alguns exemplos de drogas cujo processamento depende da enzima gerada pelo CYP2D6. 

A velocidade da atividade enzimática codificada pelo gene CYP2D6 pode classificar o paciente como metabolizador ultrarrápido, extensivo, intermediário ou pobre. Tais diferenças reforçam a noção de que as doses analgésicas receitadas dos opioides não são universais, e devem ser personalizadas. Além deste gene, existem muitos outros candidatos ao papel de gene acionável diante do uso de opioides. O CYP3A4/A5, UGT2B7, ABCB1, ABCC3 e SLC22A1 são capazes de afetar a forma como o organismo reage ao medicamento. Já OPRM1, COMT e KCJ6, afetam a forma com que o medicamento age no organismo. Os melhores exames farmagenômicos fazem esta separação entre promessa e realidade de forma automática, como o PharmOne, da Dasa Genômica, braço de genômica da Dasa, maior rede de saúde integrada do Brasil. 

Como o manejo da dor não é feito exclusivamente com opioides, o olhar sobre os genes deve ser ampliado. Neste sentido, para a classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINE), o gene CYP2C9 também possui um papel relevante, pois a inativação destes medicamentos depende do nível de atividade enzimática gerada por ele. Por exemplo: as variantes CYP2C9*2 e CYP2C9*3 têm uma capacidade menor de inativação dos AINE de 50% e 15%, respectivamente. 

Outro exemplo de gene não envolvido diretamente no processamento dos opioides, mas importante de ser avaliado no contexto do manejo da dor, é o gene CYP2C19, relevante para o efeito terapêutico de muitos antidepressivos. A variante CYP2C19*17 codifica uma enzima com capacidade metabolizadora ultrarrápida, de forma que a escolha do antidepressivo deve recair sobre uma droga alternativa, que não seja processada por esta rota. As variantes CYP2C19*2 e CYP2C19*3 resultam em alelos não funcionantes, e nestes casos a dose inicial deve ser reduzida em 50% – ou uma alternativa deve ser pensada. 

Outro aspecto que pode impactar no efeito terapêutico dos medicamentos é se a droga é originalmente ativa ou é uma pró-droga. Um analgésico que precisa ser metabolizado para se tornar ativo, poderá responder com baixa eficácia analgésica e uma alta taxa de efeitos colaterais se ingerido por uma pessoa que tem variantes gênicas que codificam enzimas com velocidades metabólicas lentas. Exames farmacogenômicos adequados consideram tais possibilidades de forma automática, entregando ao médico a resposta final, já adequada ao contexto. 

É preciso ter em mente que o manejo da dor envolve a observação de múltiplos fatores, sendo muitos deles influenciados pela variabilidade genética. O conhecimento das variantes gênicas dos principais genes pode fazer muita diferença no índice de sucesso terapêutico de inúmeros medicamentos. Há genes cuja análise já pode ser traduzida em uma utilidade clínica e há genes que ainda são uma perspectiva futura. 

Os melhores testes farmacogenômicos, chancelados pelas recomendações dos guidelines internacionais, levam em conta a multiplicidade de aspectos que interferem de forma simultânea e dinâmica nos índices de eficácia e de toxicidade dos medicamentos consumidos para o manejo da dor. Estes mesmos testes traduzem a medicina baseada em evidências em uma utilidade clínica real, servindo para simplificar este tema tão vasto, complexo e multidependente em uma recomendação final, melhorando a qualidade de vida dos pacientes.