A inibição de WEE1 combinada aos anti-PD-L1 aumenta a resposta imune antitumoral no CPPC

Trabalho apresentado no ESMO – Targeted Anticancer Therapies Congress 2022, demonstra que a inibição de WEE1 no CPPC, em combinação ao bloqueio de PD-L1, pode oferecer uma estratégia particularmente promissora para o tratamento de CPPC

O desenvolvimento de novos agentes antineoplásicos é fundamental para a compreensão das doenças malignas e para o desenvolvimento de melhores terapias. O  ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2022 é um evento focado em ensaios clínicos iniciais, especialmente os de fase 1. O congresso destaca os dados pré-clínicos e clínicos emergentes, bem como a definição de metodologias ideais para os ensaios em desenvolvimento.  

Nesse sentido, foi apresentado um estudo que analisou a atividade da inibição de WEE1, isoladamente ou mesmo em combinação com anti-PD-L1, em ​​um painel contendo modelos de câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Atualmente, o padrão de tratamento de pacientes com CPPC metastático compreende a quimioterapia com doublet de platina associada a um anti-PD-L1, com ganho modesto em sobrevida livre de progressão e global, ressaltando a necessidade de identificar novos alvos que possam melhorar de forma sustentada as respostas antitumorais nesse contexto. O CPPC caracteriza-se por perda onipresente do TP53, levando à interrupção do ciclo celular na fase G1-S e, consequentemente, a maioria desses tumores é dependente de reguladores do ciclo celular na fase G2-M, incluindo o WEE1. Observam-se que os componentes da resposta ao dano do DNA (DNA damage response – DDR) são hiperexpressos no CPPC e as terapias que têm a DDR como alvo podem ser uma estratégia eficaz no CPPC. 

 Resultados 

Os pesquisadores demonstraram que a inibição de WEE1 induz à parada do ciclo celular na fase G2/M, dano ao DNA e acúmulo de DNA citosólico em modelos de CPPC. Mostraram ainda que terapias direcionadas ao WEE1 ativam a via STING-TBK1-IRF3, que aumenta os interferons tipo I (IFN-α e IFN-β) e quimiocinas pró-inflamatórias (CXCL10 e CCL5), facilitando a resposta imune via infiltração de células T CD8+.  

Além disso, os pesquisadores observaram que a inibição de WEE1 ativa concomitantemente a via STAT1, aumentando a expressão de IFN-γ e PD-L1. Consistente com esses achados, a inibição combinada de WEE1 pelo medicamento AZD1775 e o bloqueio de PD-L1 causaram notável regressão tumoral, ativação das vias de interferon tipo I e II e infiltração de células T citotóxicas em vários modelos de CPPC a partir de murinos imunocompetentes geneticamente modificados, incluindo um modelo agressivo com MYC estabilizado. 

Os autores concluem que, diante da crescente importância da imunoterapia para o manejo do CPPC, e que os inibidores de WEE1 já estão em análise em ensaios clínicos, a combinação de um inibidor de WEE1 juntamente com o bloqueio de PD-L1 pode oferecer uma estratégia particularmente promissora para o tratamento do CPPC e contribuir para a sua utilização na prática clínica no futuro próximo.  

Saiba mais: 

Referências:  

1. https://www.esmo.org/meetings/past-meetings/esmo-tat-2022/programme  

1. Horn L, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine. 2018. 379(23):2220-9. 

1. Goldman JW, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021. 22(1):51-65. 

1. Sen T, et al. WEE1 inhibition enhances the antitumor immune response to PD-L1 blockade by the concomitant activation of STING and STAT1 pathways in small cell lung cancer. ESMO Targeted Anticancer Therapies Congress 2022. Abstract 7MO.