A terapia combinada de niraparibe e antiandrógenos demonstra eficácia em câncer de próstata metastático resistente à castração

O estudo clínico de fase 3, MAGNITUDE, demonstrou benefício na utilização de niraparibe mais acetato de abiraterona e prednisona (AAP), como terapia de primeira linha para pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à castração (CPRCm) e com alterações nos genes de reparo por recombinação homóloga (RRH). Não houve benefícios para pacientes sem alterações em RRH

Sabe-se que aproximadamente 20% dos cânceres de próstata resistentes à castração metastáticos (CPRCm) apresentam alterações em genes associados ao reparo de recombinação homóloga (RRH), e são responsivos aos inibidores de PARP (iPARP), como niraparibe. Outrossim, foi visto que os inibidores de PARP, quando combinados a uma terapia com antiandrógenos – neste caso acetato de abiraterona e prednisona (AAP), atuam sob o conceito da letalidade sintética, e são capazes de matar seletivamente células tumorais que apresentam deficiência em RRH. Dessa forma, tais fármacos, como o niraparibe, surgem como uma boa opção terapêutica para esses pacientes. Neste estudo, foi avaliado se a adição de niraparibe (NIRA) à AAP melhora os resultados em pacientes com CPRCm com ou sem alterações nos genes associados ao RRH. 

MAGNITUDE é um estudo randomizado, duplo-cego e de fase 3. Em pacientes com mCRPC elegíveis, foi permitido terem tido tratamento anterior com AAP para CPRCm por ≤4 meses. Foram randomizados os participantes com biomarcadores de RRH+ (ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) e sem alterações genéticas especificadas (RRH-) na proporção de 1:1 para receberem NIRA 200 mg uma vez por dia associado a AAP; ou placebo (PBO) + AAP. O desfecho primário foi a sobrevida radiográfica livre de progressão (rSLP) avaliada no grupo BRCA1/2 seguido por todos os pacientes no grupo RRH+. Os desfechos secundários foram tempo para o início da quimioterapia citotóxica, tempo de progressão sintomática (TTSP) e sobrevida global (SG). Outros desfechos incluíram tempo para progressão de PSA (TTPP) e taxa de resposta objetiva (TRO). 

Dessa maneira, foram randomizados 423 pacientes RRH+ para NIRA + AAP (n = 212) ou PBO + AAP (n = 211). A idade mediana dos pacientes era de 69 anos, 23% tinham AAP anterior, 21% tinham metástases viscerais e 53% tinham mutações BRCA1/2. O seguimento mediano foi de 18,6 meses. Foi constatado que NIRA + AAP melhorou significativamente a rSLP no subgrupo BRCA1/2 e em todos os pacientes RRH+, reduzindo o risco de progressão ou morte em 47% no subgrupo BRCA1/2 (16,6 vs 10,9 meses) (HR 0,53; IC 95% 0,36-0,79; P = 0,0014) e 27% em todos os pacientes (16,5 vs 13,7 meses) (HR 0,73; IC 95% 0,56-0,96); P = 0,0217), vs. o grupo PBO + AAP respectivamente. 

NIRA + AAP atrasou o tempo para a quimioterapia citotóxica (HR 0,59; IC 95% 0,39-0,89; P = 0,0108), TTSP (HR 0,69; IC 95% 0,47-0,99; P=0,0444) e TTPP (HR 0,57; IC 95% 0,43-0,76); P=0,0001), além disso, melhorou a TRO nos pacientes RRH+ (RR 2,13; IC 95% 1,45-3,13; P< 0.001). A primeira análise provisória da SG é ainda imatura. 

A análise  pré-planejada nos 233 pacientes RRH- não mostrou nenhum benefício de adicionar NIRA à AAP ao desfecho pré-especificado (primeiro da progressão do PSA ou rSLP; HR, 1,09; IC 95%, 0,75-1,57). Nenhum novo sinal de segurança foi visto. Nos pacientes RRH+ , 67% e 46,4% dos EAs tinham grau 3 ou 4. Vale ressaltar que 9% e 3,8% descontinuaram o tratamento nos braços NIRA + AAP e PBO + AAP, respectivamente. Não houve diferenças clinicamente significativas na qualidade de vida geral. 

Diante dos resultados, podemos concluir que em pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à castração o tratamento com niraparibe associado à AAP melhora a sobrevida livre de progressão e outros desfechos clinicamente relevantes em pacientes com alterações nos genes associados ao RRH. Contudo, não houve evidência de benefício com a adição de NIRA à AAP nos pacientes com mCRPC e sem biomarcadores de RRH.  

Referências:  

Chi K, Rathkopf D, Smith M, et al. Phase 3 MAGNITUDE study: first results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration- resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. J Clin Oncol. 2022; 40(suppl_6):12. doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.012.