Expressão de PD-L1 e resposta à imunoterapia estão relacionadas a mutações ativadoras concomitantes no câncer de pulmão não pequenas células

Estudo conclui que as mutações STK11 e EGFR estão associadas a uma expressão reduzida de PD-L1 e a um pior prognóstico após ICI

Dr. Liam F. Spurr e colaboradores apresentaram durante o congresso virtual do AACR (American Association for Cancer Research) estudo sobre a correlação entre mutações ativadoras somáticas avaliadas por NGS (Next Generation Sequencing) e expressão de PD-L1 (programmed cell death ligand 1) no câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC). Dados anteriores já tinham sido publicados na Annals of Oncology em março de 2020.

A expressão de PD-L1 é o principal biomarcador de resposta aos inibidores de correceptores imunes (ICI) no CPNPC. Pacientes cujos tumores expressam níveis mais altos de PD-L1 tendem a ter melhores respostas. No entanto, mutações somáticas correlacionadas à expressão de PD-L1 não estão totalmente definidas.

O estudo utilizou uma coorte do Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) de 909 amostras de CPNPC não-escamosas agrupadas em 3 categorias de expressão de PD-L1 com base na imuno-histoquímica (IHC): <1% (negativo, n=304), 1-49% (baixo, n=326) e ≥50% (alto, n=279). Todas as amostras foram sequenciadas para mais de 300 genes associados ao câncer (OncoPanel), além da avaliação para mutações somáticas e variações no número de cópias (NC) para correlação com a expressão de PD-L1.

O casos de PD-L1 negativos foram mais propensos às mutações em STK11 comparados aos tumores com alta expressão de PD-L1 (teste de permuta, q=7e-4), EGFR (q =7e-4), CTNNB1 (q=0,04), APC (q=0,17) e SMARCA4 (q=0,2). Perdas de NC que ocorreram mais significativamente nos tumores PD-L1 negativos incluíram deleções de PD-L1, PD-L2 e JAK2 (Fisher exact test, q <1e-3), bem como perda do braço do cromossomo 9p (q=0,04) e deleções homozigotas em CDKN2A/B (q=0,05).

A associação dessas alterações somáticas com a expressão do mRNA de PD-L1 também foi avaliada em uma coorte independente de 529 tumores primários de pulmão do TCGA (The Cancer Genome Atlas). Mutação STK11 (teste de Mann-Whitney, q<1e-3), perda de PD-L1, PD-L2 e/ou JAK2 (q<1e-3) e perda de NC do braço do cromossomo 9p (q<1e- 3) foram todos associados a uma menor expressão de PD-L1 por mRNA. Por outro lado, o ganho de NC de PD-L1, PD-L2 e/ou JAK2 e 9p foi significativamente associado ao aumento da expressão de PD-L1 (q<1e-3).

Em seguida, avaliou-se a correlação entre as alterações somáticas e a expressão de PD-L1 com a sobrevida livre de progressão (SLP) ou sobrevida global (SG) utilizando uma coorte do DFCI parcialmente sobreposta de 468 NSCLC em estadio avançado. A mutação STK11 (teste Log-rank, q=0,1), a mutação EGFR (q<1e-3) e a perda de NC de PD-L1, PD-L2 e/ou JAK2 (q=0,02) foram significativamente associadas a pior SLP após o uso de ICI. Mutação EGFR foi significativamente associada a pior SG após ICI (q=0,19).

Observou-se que as mutações EGFR e STK11 são mutuamente exclusivas, podendo indicar subtipos distintos de tumores com PD-L1 negativos, em que mutações em STK11 apresentam um prognóstico notavelmente pior após ICI (SLPm 52 vs 64 dias, p<1e-3; SGm 212 vs 299 dias, p = 5e-3).

Os autores concluem que as mutações STK11 e EGFR estão associadas a uma expressão reduzida de PD-L1 e a um pior prognóstico após ICI. A perda de NC no locus PD-L1 pode servir como um novo biomarcador de baixa expressão de PD-L1 e de piores resultados aos ICI. Os autores também mostraram novas correlações entre a via de sinalização Wnt (CTNNB1 e APC) e a expressão de PD-L1 por IHC. Portanto, a relação do PD-L1 com sua expressão e resposta aos ICI também pode ser afetada por mutações ativadoras concomitantes e variação do NC.

Referência:
Lamberti G, Spurr LF, Li Y, Ricciuti B, Recondo G, Umeton R, Nishino M, Sholl LM, Meyerson ML, Cherniack AD, Awad MM. Clinicopathological and genomic correlates of Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) expression in nonsquamous non-small cell lung cancer. Annals of Oncology. 2020 Mar 11.