Highlights da Plenária Clínica do AACR Annual Meeting II

Dr. Luiz Henrique Araújo, médico oncologista, pesquisador do INCA, do Instituto COI e assessor médico do Progenética, comenta três estudos clínicos que foram apresentados durante a sessão plenária clínica do AACR 2020.

RO7198457, um RNA-Lipoplex iNeST administrado sistemicamente, foi projetado para estimular as respostas das células-T contra neoantígenos
Estudo de fase Ib que avaliou o RO7198457, uma vacina que tenta criar novos neoantígenos (iNeST) na patologia do tumor em combinação com atezolizumabe em pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos.

O RO7198457 é sintetizado individualizado para cada paciente, contendo até 20 neoepitopos específicos para tumores. Nove doses de RO7198457 foram administradas EV em intervalos semanais e quinzenais durante o tempo de indução de 12 semanas e a cada 24 semanas durante o estágio de manutenção. Atezolizumabe 1200 mg foi administrado no dia 1 de cada ciclo de 21 dias.

O RO7198457 induziu a liberação pulsátil de citocinas pró-inflamatórias a cada dose, consistente com a atividade imune inata e agonista do RNA. As respostas de células-T neoantígeno-específicas induzidas por RO7198457 foram observadas no sangue periférico em 37/49 (77%) dos pacientes por análise feita por ELISPOT ou multímero de MHC. Foi observada indução de até 6% de células-T CD8+ com fenótipo de memória no sangue periférico. O RO7198457 também induziu células-T contra múltiplos neoantígenos que foram detectados em biópsias de tumores pós-tratamento. Dos 108 pacientes submetidos a pelo menos uma avaliação de resposta à terapia, 9 apresentaram resposta objetiva (taxa de resposta geral de 8%, incluindo 1 resposta completa) e 53 tiveram doença estável (49%).

O RO7198457 em combinação com atezolizumabe possui um perfil de segurança consistente com os mecanismos de ação dos fármacos do estudo e induz níveis significativos de respostas imunes específicas para neoantígenos em pacientes com tumores sólidos avançados.

Estudo fase I: segurança e atividade tumoral do tiragolumabe
Em modelos pré-clínicos, a co-inibição das vias TIGIT e PD-L1/PD-1 aumentou a atividade antitumoral em comparação a qualquer um dos agentes isoladamente. O tiragolumabe (MTIG7192A) é um anticorpo monoclonal IgG1/kappa humanizado que se liga ao TIGIT para impedir sua interação com seu ligante PVR (CD155). TIGIT é mais um check-point a ser explorado em associação com terapias anti-PDL-1, sendo predominantemente expresso em células imunes.

Foram apresentados dados do estudo de fase I/II que avaliou a segurança e a atividade antitumoral do tiragolumabe, um inibidor de TIGIT presente em células-T ativadas e células NK em vários cânceres. A combinação de tiragolumabe com atezolizumabe foi explorada neste estudo de fase Ia/Ib.

Os pacientes apresentavam tumores sólidos avançados e receberam doses crescentes de tiragolumabe EV a cada 3 semanas em combinação com atezolizumabe 1200 mg IV a cada 3 semanas para determinar a dose máxima tolerada (MDT) e continuaram com o tratamento até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou decisão do paciente/investigador.

Os objetivos do estudo incluíram avaliação de segurança e tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade antitumoral de tiragolumabe + atezolizumabe.

A combinação de tiragolumabe com atezolizumabe foi bem tolerada e apresentou um perfil de segurança aceitável em todos os níveis de dose. Observou-se atividade antitumoral preliminar na fase Ib em tumores positivos para PD-L1 virgens de tratamento com imunoterapia, incluindo câncer de pulmão de não-pequenas células.

Em resumo, o tiragolumabe apresenta atividade antitumoral em associação a atezolizumabe para pacientes virgens de tratamento com imunoterapia, cujo tumores expressam PD-L1.

Estudo TATTON
É um estudo de alvo molecular de fase 1 em câncer de pulmão com mutação de EGFR e explora uma 2ª via do pulmão que é o MET. Foram apresentados dados das coortes de expansão da fase 1b do TATTON (NCT02143466) (Partes B e D), avaliando o DNA circulante tumoral (ctDNA) de amostras de câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) com EGFR mutado (Ex19del/L858R) durante a terapia com osimertinibe + savolitinibe (AZD6094, HMPL-504, volitinibe).

Savolitinibe é um TKI (tyrosine kinase inhibitor) que age em alterações do MET, sendo uma medicação oral, potente e altamente seletiva. Sabe-se que a amplificação do MET é um mecanismo de resistência observado em até 25% dos pacientes com CPNPC EGFR mutado (EGFRm) que progrediram após uso de osimertinibe em primeira linha de tratamento.

Nas coortes de expansão de fase 1b do TATTON, pacientes com CPNPC avançado EGFRm, com amplificação de MET e que progrediram após uso de TKI anti-EGFR, receberam osimertinibe 80 mg + savolitinibe 600/300 mg.

O estudo avaliou a capacidade de depuração de ctDNA e a biópsia líquida negativar durante o tratamento com savolitinibe + osimertinibe. 80% dos casos tinham ctDNA que é condizente com o que se encontra na prática.

A análise se baseou em NGS (next generation sequencing) das amostras de ctDNA coletadas no dia 1 do 3º ou 4º ciclos com doses diferentes. Dependendo dos componentes do estudo, as doses do savolitinibe foram um pouco diferentes.

Houve uma grande separação dos pacientes – quem negativa versus quem não negativa o DNA tumoral circulante. A sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 3,9 meses de mediana para quem não negativa versus 9,1 meses para quem teve negativação do ctDNA, HR de 0,34.

Nos dias de hoje, os médicos dependem de tomografias seriadas para avaliação de resposta. Esta depuração do DNA tumoral circulante, portanto, serve do ponto de vista clínico para o acompanhamento dos pacientes e para predizer qual é o mecanismo de limpeza e de progressão da doença. Quando a doença volta a progredir, o DNA tumoral circulante volta e, em alguns casos, com mutações adquiridas, como em MET que são capazes de predizer que existe resistência ao savotinibe. Assim, esses dados também indicam que a depuração do ctDNA pode ser preditiva de SLP no CPNPC EGFRm com amplificação de MET.

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Referências:
CTPL01 – Clinical Trials Plenary
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/session/874

CT301 – A phase Ib study to evaluate RO7198457, an individualized Neoantigen Specific immunoTherapy (iNeST), in combination with atezolizumab in patients with locally advanced or metastatic solid tumors
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/11339

CT302 – Phase Ia/Ib dose-escalation study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab as a single agent and in combination with atezolizumab in patients with advanced solid tumors
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/session/874

CT303 – The effect of savolitinib plus osimertinib on ctDNA clearance in patients with EGFR mutation positive (EGFRm) MET-amplified NSCLC in the TATTON study
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/11340