ACIS: apalutamida associada à abiraterona mais prednisona alcança o desfecho primário

Este estudo traz a primeira comparação de fase 3 de dois tratamentos ativos no câncer de próstata resistente à castração, atingindo seu desfecho primário, a sobrevida livre de progressão radiográfica

Sabe-se que a maioria dos pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCPRC) apresentará progressão de doença em algum momento do seu curso clínico. A falha da terapia de privação androgênica ocorre devido à ativação persistente do receptor de andrógeno (independente das concentrações de testosterona no paciente castrado) gerada pela esteroidogênese extragonadal e pela amplificação/hiperexpressão do gene do receptor de andrógeno. Entretanto, o atual padrão de tratamento para o mCPRC consistem em terapias que visam a um único mecanismo de sinalização de andrógeno, incluindo um inibidor de CYP17 e antagonistas do receptor de andrógeno. 

Nesse sentido, em setembro de 2021 foi publicado no The Lancet Oncology o ACIS (NCT02257736), um estudo de fase III, randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, cujo objetivo foi investigar a combinação de apalutamida mais acetato de abiraterona e prednisona (cada um dos quais suprime o eixo de sinalização de andrógeno de uma maneira diferente) versus placebo mais acetato de abiraterona e prednisona. 

Foram incluídos homens ≥ 18 anos com mCPRC sem quimioterapia prévia e que não foram tratados anteriormente com inibidores de sinalização de andrógenos, e que estavam sob terapia de privação androgênica em curso mantendo ECOG de 0 ou 1. Os pacientes foram designados aleatoriamente na proporção 1:1 para: apalutamida oral 240 mg uma vez ao dia mais acetato de abiraterona oral 1000 mg uma vez ao dia e prednisona oral 5 mg duas vezes ao dia; ou placebo mais acetato de abiraterona e prednisona em doses correspondentes. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão radiográfica avaliada na população com intenção de tratar.

Resultados:
Ao todo, 982 homens foram inscritos e designados aleatoriamente de 10 de dezembro de 2014 a 30 de agosto de 2016 (492 para apalutamida mais abiraterona-prednisona; 490 para abiraterona-prednisona). Na análise primária (acompanhamento médio de 25,7 meses), a sobrevida livre de progressão radiográfica mediana foi de 22,6 meses no grupo apalutamida mais abiraterona-prednisona versus 16,6 meses no grupo abiraterona-prednisona (HR 0,69; IC 95% 0,58-0,83; P < 0,0001). 

Na análise atualizada para determinar a sobrevida global (acompanhamento médio de 54,8 meses), a sobrevida livre de progressão radiográfica mediana foi de 24,0 meses versus 16,6 meses (HR 0,70; IC 95% 0,60-0,83; P < 0,0001). A comparação de qualidade de vida entre os grupos foi mantida. Os desfechos secundários, incluindo sobrevida global, tempo para início da quimioterapia citotóxica, tempo para uso crônico de opioides e tempo para progressão da dor, entretanto, não foram significativamente diferentes entre os grupos. 

Além disso, a análise de biomarcadores pré-especificados, incluindo o subtipo PAM50 e a atividade de sinalização do receptor de andrógeno, foi realizada com base em assinaturas moleculares de biópsias de tecidos arquivados. Sabe-se de estudos prévios que o PAM50 e a elevada atividade de sinalização de androgênio se correlacionaram a benefícios sustentados quando tratados com terapia hormonal adjuvante no câncer de próstata. Porém, no estudo ACIS, ambos os biomarcadores não foram associados a benefício clínico estatisticamente significativo. 

O evento adverso de grau 3 ou 4 mais comum emergente do tratamento foi hipertensão (17% para apalutamida mais abiraterona-prednisona e 10% para abiraterona-prednisona). Eventos adversos graves ocorreram em 40% e 37% dos pacientes, respectivamente. Já eventos adversos com desfechos fatais ocorreram em 1% (2 embolia pulmonar, 1 insuficiência cardíaca) e 1% (1 insuficiência cardíaca, 1 parada cardíaca, 1 oclusão arterial mesentérica, 1 convulsão e 1 morte súbita), respectivamente. 

Os autores concluem que a apalutamida associada à abiraterona mais prednisona alcançou o seu desfecho primário, demonstrando superioridade em sobrevida livre de progressão radiográfica; porém não apresentou ganho estatisticamente significativo em termos de sobrevida global, tempo para início da quimioterapia citotóxica, tempo para uso crônico de opioides e tempo para progressão da dor. É importante ressaltar que, embora tais resultados provavelmente não mudem a prática clínica atual, o estudo ACIS traz a importante discussão de que a estratégia de combinação de drogas, além da terapia de supressão de testosterona, é promissora, e a identificação de subgrupos de pacientes que podem se beneficiar da terapia combinada é necessária para refinar ainda mais o tratamento do mCPRC. 

Referências:
1. Saad F, et al. Apalutamide plus abiraterone acetate and prednisone versus placebo plus abiraterone and prednisone in metastatic, castration-resistant prostate cancer (ACIS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, multinational, phase 3 study. The Lancet Oncology. Sep 2021.