Administração de imunoterapia combinada ao Paclitaxel em Angiossarcoma avançado/metastático

Estudos de fase II apresentados na ASCO 2024 contrastam com relação à eficácia de inibidores de checkpoints em angiossarcoma. Avelumabe (anti-PD-L1) combinado ao Paclitaxel apresenta eficácia clínica. 

Angiossarcomas são tumores raros e altamente agressivos de origem vascular ou linfática, representando 2% dos sarcomas de partes moles. Embora possam se desenvolver em qualquer localização do corpo, são mais frequentes em lesões cutâneas (~60%) principalmente na região de cabeça e pescoço. Esses tumores são clinicamente e geneticamente muito heterogêneos, além de apresentarem alto potencial infiltrativo, com taxas de doença avançada/metastática variando entre 16%-44% e sobrevida global entre 6-16 meses. Devido à sua raridade, as estratégias ótimas de manejo ainda são escassas, sendo a quimioterapia citotóxica à base de Paclitaxel a terapia padrão em contextos de doença avançada. No entanto, essa abordagem tem efeitos limitados em angiossarcoma. 

Diante da possibilidade da sinergia entre quimioterapia citotóxica e imunoterapia, que pode favorecer a apresentação de antígenos tumorais e manter uma ativação eficiente dos linfócitos T, a combinação dessas terapias tem sido estudada para o tratamento de angiossarcoma avançado. Na ASCO 2024 dois importantes estudos clínicos de fase II apresentam seus resultados sobre a combinação de Paclitaxel com Nivolumabe (anti-PD-1) ou Avelumabe (anti-PD-L1). 

Apresentado por Juneko Grilley-Olson, o estudo Alliance A091902 avaliou 62 pacientes com angiossarcoma avançado/metastático virgens de tratamento sistêmico. Esses pacientes foram randomizados (1:1) em dois braços: Paclitaxel+Nivolumabe (n=30) e Paclitaxel (n=32). O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP), assumindo uma melhora na mediana de 4 para 7 meses com a adição de Nivolumabe. 

A mediana de SLP obtida foi de 7,2 meses no braço que recebeu Nivolumabe comparado a 8,3 meses no braço tratado com Paclitaxel monoterapia, com um hazard ratio (HR) de 1,01 e intervalo de confiança que contém a unidade (HR = 1,01; 95%CI: 0,55-1,9; p=0,96). Quando a coorte foi estratificada para avaliar pacientes com angiossarcoma cutâneo na região de couro cabeludo e face, a adição de Nivolumabe mostrou algum benefício em SLP, com uma mediana de 16 meses versus 8,3 meses no grupo Paclitaxel. Similarmente à SLP, a sobrevida global (SG) também não apresentou diferença entre os braços do estudo, com mediana de 18 meses em Paclitaxel+Nivolumabe e de 23 meses em Paclitaxel monoterapia. Com relação à taxa de resposta objetiva o primeiro braço apresentou 33% de resposta comparado a 34% do braço em monoterapia. Em resumo, os resultados demonstram que a adição de Nivolumabe não oferece melhores desfechos clínicos gerais, sustentando o uso de Paclitaxel em monoterapia. No entanto, Nivolumabe sugere ganho em sobrevida livre de progressão e melhores taxas de resposta objetiva em pacientes com angiossarcoma em couro cabeludo e face. 

Hye Ryeon Kim apresentou os resultados de outro estudo de fase II que avaliou a eficácia e segurança de Avelumabe + Paclitaxel como tratamento de primeira linha em 32 pacientes com angiossarcoma iressecável, localmente avançado ou metastático. O desfecho primário do estudo foi a taxa de resposta objetiva, que alcançou 50% (n=16), incluindo uma resposta completa. Para essa coorte, a mediana de SG foi de 14,5 meses (95%CI: 9,4-24,6) e a SLP de 6 meses (95%CI: 5,4-9,5). Do ponto de vista de segurança, 90,3% (n=30) dos pacientes apresentaram algum tipo de toxicidade, sendo 12,1% (n=4) toxicidades graves, incluindo um óbito. 

Desse modo, em contraste com o estudo de Grilley-Olson, que não mostrou benefícios na adição de Nivolumabe, a combinação de Avelumabe com Paclitaxel demonstrou eficácia e tolerabilidade em pacientes com angiossarcoma avançado/metastático tratados em primeira linha, fortalecendo a continuidade do estudo e embasando uma possível fase III. 

Referências:  

1. Cao J, Wang J, He C, Fang M. Angiosarcoma: a review of diagnosis and current treatment. Am J Cancer Res. 2019 Nov 1;9(11):2303-2313. PMID: 31815036; PMCID: PMC6895451.

   2.Wang, Y., Pattarayan, D., Huang, H. et al. Systematic investigation of chemo-immunotherapy synergism to shift anti-PD-1 resistance in cancer. Nat Commun. 2024.
   
   3.Grilley-Olson JE, Allred JB, Schuetze S, et al. Alliance A091902: A multicenter randomized phase II trial of paclitaxel (P) with or without nivolumab (N) in patients (pts) with advanced angiosarcoma (AS). ASCO 2024. Disponível em: https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/231578. Acessado: 31/05/2024

   4. Kim HR, Kim M, Kim JE, et al. Phase II trial, multicenter, first line paclitaxel-avelumab treatment for inoperable angiosarcoma. ASCO 2024. Disponível em: https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233390. Acessado em 31/05/2024.