Análise clínica e molecular final do estudo CATNON intergrupo de fase III randomizado EORTC sobre temozolomida concomitante e adjuvante em glioma anaplásico sem codeleção 1p/19q: NCT00626990

Neste estudo, os autores apresentam a análise final do estudo CATNON sobre glioma anaplásico, juntamente com uma análise exploratória de marcadores moleculares. As análises provisórias mostraram que a temozolomida adjuvante (TMZ adj) melhora a sobrevida global (OS) em pacientes com tumores mutantes IDH, mas não há benefício da TMZ concomitante (TMZ conc), independentemente do status de mutação dos genes IDH1 e IDH2. Esse estudo foi discutido no ASCO 2025. 

As primeiras e segundas análises provisórias do estudo CATNON sobre glioma anaplásico (NCT00626990) demonstraram que a temozolomida adjuvante (TMZ adj) proporciona benefício na sobrevida global (OS) em pacientes com tumores com mutação no gene IDH (IDH mutante). No entanto, não foi observado benefício com o uso da temozolomida concomitante (TMZ conc), independentemente do status de mutação dos genes IDH1 e IDH2. No presente estudo, os investigadores apresentaram a análise final do estudo, juntamente com uma análise exploratória de marcadores moleculares. 

No estudo CATNON, um ensaio clínico de fase III com desenho fatorial 2×2, foram randomizados 751 pacientes adultos com glioma anaplásico recém-diagnosticado, sem co-deleção 1p/19q, para quatro grupos de tratamento: radioterapia (RT) com dose total de 59,4 Gy isoladamente; RT com temozolomida concomitante (TMZconc); RT seguido de 12 ciclos de temozolomida adjuvante (TMZadj); ou RT com TMZconc seguida de TMZ adj. A avaliação do perfil de metilação, incluindo o status de metilação do promotor do gene MGMT, foi realizada utilizando o chip Infinium MethylationEPIC BeadChip. O status mutacional dos genes IDH, bem como outras alterações moleculares específicas de gliomas, foi determinado por meio de um painel direcionado para glioma, utilizando sondas Agilent SureSelect. 

Após um acompanhamento mediano de 10,9 anos e com 499 eventos observados, na população com intenção de tratar, a razão de risco (HR) para OS ajustada para fatores de estratificação após TMZ conc foi de 0,906 (IC95% 0,760, 1,082; p = 0,28) e após TMZ adj 0,647 (IC95% 0,541, 0,773; p <0,0001). Em 660 pacientes, o status de IDH pôde ser determinado: IDH foi mutado (IDHmt) em 444 tumores e tipo selvagem (IDHwt) em 216 tumores. A SG mediana foi de 1,7 anos em pacientes com tumores IDHwt e 8,5 anos em pacientes com tumores IDHmt. O benefício para TMZ foi limitado a pacientes com glioma anaplásico IDHmt, dos quais 199 ainda estavam vivos (45%). Para pacientes com tumores IDHmt, o HR para TMZ conc foi de 0,81 (IC 95% 0,63-1,04; p=0,09) e para TMZadj 0,54 (IC 95% 0,42-0,69, p < 0,0001).  

Nenhum benefício foi observado de TMZconc em pacientes com glioma IDHmt que também receberam TMZadj (HR 0,92; IC 95% 0,63-1,36; p = 0,69). Em pacientes com tumores IDHmt que receberam qualquer OS mediana de TMZ foi de 10,3 anos, a SG mediana em pacientes tratados com TMZadj foi de 12,5 anos (IC 95% 9,4-15,0; p<0,0001). Na análise exploratória, amplificação de alto número de cópias de PDGFR e CDK4; A deleção homozigótica do locus CDKN2A/B, alterações no número total de cópias, subtipo de metilação (A_IDH vs A_IDH_HG, G-CIMP alto vs baixo, metilação do promotor MGMT conforme determinado por matrizes de metilação) foram todos associados ao resultado, mas nenhum foi preditivo para benefício para TMZ. 

Em conclusão, os resultados demonstraram que apesar do acompanhamento prolongado, a temozolomida concomitante (TMZconc) não demonstrou benefício na sobrevida global (SG), independentemente do status mutacional de IDH. Por outro lado, a temozolomida adjuvante (TMZadj) aumentou significativamente a SG em pacientes com tumores IDH mutantes (IDHmt), mas não teve impacto em pacientes com tumores do tipo selvagem (IDHwt). 

Além disso, embora diversos fatores moleculares com valor prognóstico já conhecido para gliomas anaplásicos IDHmt sem co-deleção 1p/19q tenham sido avaliados, nenhum deles se mostrou preditivo de benefício com o uso de TMZ. Entre os pacientes com glioma IDHmt que receberam TMZ adj após radioterapia, a mediana de sobrevida global foi de 12,5 anos. Com base nesses achados, o padrão de tratamento pós-operatório recomendado para pacientes com astrocitoma IDHmt de alto grau deve ser radioterapia seguida por 12 ciclos de TMZadj.

Referências: 

1. Martin J. Van Den Bent, Sara C. Erridge et al. Final clinical and molecular analysis of the EORTC randomized phase III intergroup CATNON trial on concurrent and adjuvant temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q codeletion: NCT00626990. ASCO 2025.