Análise de dados do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) em pacientes com metástases cerebrais

Análise dos dados do International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium sobre tratamento de primeira linha de metástase cerebral em pacientes com carcinoma de células renais demonstrou que pacientes recebendo terapia combinada baseada em imuno-oncológicos podem ter sobrevida global mais longa do que aqueles recebendo monoterapia anti-VEGF. Terapias locais dirigidas ao cérebro, incluindo neurocirurgia e radiocirurgia estereotáxica, foram associadas a sobrevida global maior

O carcinoma de células renais (CCR) é o tipo de câncer renal mais comum e pode ser associado a um resultado favorável quando diagnosticado em estágio inicial. Infelizmente, aproximadamente 30% dos pacientes terão doença metastática (mCCR) no momento do diagnóstico ou desenvolverão doença à distância após o tratamento da doença local. Os locais mais comuns de doença metastática incluem pulmão, osso, gânglios linfáticos, fígado, adrenal e cérebro, sendo que este último ocorre em aproximadamente 8% dos pacientes e dois terços destes apresentam metástases cerebrais sintomáticas.

Nas últimas décadas o panorama da terapia para CCR metastático evoluiu drasticamente. Antes de 2005, a imunoterapia representava a base da terapia com agentes como interleucina-2 (IL-2) e interferon-α (IFN-α). As estimativas de sobrevida global (SG) naquela época coalesceram em torno de 1 ano. Desde 2005, várias terapias direcionadas foram aprovadas, principalmente direcionadas ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou seu receptor cognato (receptor VEGF ou VEGFR), ou o alvo mamífero da rapamicina (mTOR). Nesta geração de terapias, os inibidores de VEGF incluem axitinibe, bevacizumabe, pazopanibe, sorafenibe e sunitinibe, enquanto os inibidores de mTOR incluem everolimo e temsirolimo.

A nova era de tratamento direcionado precisa de novos modelos de prognóstico e dados de sobrevida atualizados para um desenho de ensaio clínico preciso, aconselhamento

ao paciente e tratamento de risco específico. Assim, o International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) derivou o primeiro modelo prognóstico desde o desenvolvimento do tratamento direcionado de uma grande coorte multicêntrica. Seis preditores independentes de sobrevida pobre foram identificados: performance status de Karnofsky inferior a 80%, menos de 1 ano desde o diagnóstico até o tratamento, anemia, hipercalcemia, neutrofilia e trombocitose. De acordo com o número de fatores de mau prognóstico, os pacientes foram segregados em grupos de risco favorável (sem fatores), intermediário (um ou dois fatores) e ruim (mais de três fatores).

Embora os resultados de vários estudos randomizados tenham mostrado melhorias na sobrevida livre de progressão (SLP) e na SG com terapias direcionadas a pacientes mCCR com metástases cerebrais têm sido tradicionalmente excluídos da participação nesses importantes ensaios clínicos. Consequentemente, tem havido estudo limitado de terapias direcionadas em pacientes com metástases cerebrais. Durante o ASCO Genitourinary Cancers Symposium desse ano, Kosuke Takemura apresentou os resultados da análise de pacientes com metástases cerebrais de CCR tratados com terapias de primeira linha usando o IMDC. As características basais do paciente, as terapias locais direcionadas ao cérebro, a avaliação clínica da melhor resposta geral de acordo com RECIST 1.1 e a SG foram comparadas com as terapias de primeira linha, ou seja, terapia combinada baseada em imuno-oncologia (IO) (IO/IO ou IO/fator de VEGF e monoterapia anti-VEGF (sunitinibe ou pazopanibe).

A coorte geral de pacientes com metástases cerebrais incluiu 775 pacientes, consistindo de 78/1298 (6,0%) e 697/8633 (8,1%) nas coortes baseadas em IO e anti-VEGF, respectivamente (p = 0,009). Entre as características basais dos pacientes, apenas a proporção de pacientes que receberam radioterapia cerebral total diferiu significativamente entre as coortes baseadas em IO e anti-VEGF com proporções de 25,0% e 55,7%, respectivamente (p< 0,001). A melhor resposta geral em todos os locais da doença foi de 3,4% de resposta completa (CR), 25,9% de resposta parcial (PR), 39,7% de doença estável (SD) e 31% de doença progressiva (PD) na coorte baseada em IO, ao passo que foi 0,7% CR, 29,6% PR, 36,7% SD e 33,0% PD na coorte anti-VEGF (p = 0,223). Os seguintes fatores foram significativamente associados com SG mais longa na análise multivariada: IMDC de risco intermediário/favorável (HR 0,49 IC95% 0,37 – 0,65; p< 0,001), terapia combinada baseada em IO (HR 0,51 IC95% 0,29 – 0,92; p= 0,026), neurocirurgia (HR 0,62 IC95% 0,47 – 0,83; p= 0,001) e radiocirurgia estereotáxica (HR 0,64 IC95% 0,49 – 0,84; p= 0,001).

Os autores concluíram que pacientes com metástases cerebrais recebendo terapia combinada baseada em imuno-oncológicos podem ter sobrevida global mais longa do que aqueles recebendo monoterapia anti-VEGF. Terapias locais dirigidas ao cérebro, incluindo neurocirurgia e radiocirurgia estereotáxica, foram associadas a sobrevida global maior.

Referências:

1 – HENG, D. Y. C. et al. Outcomes of patients with metastatic renal cell carcinoma that do not meet eligibility criteria for clinical trials. Annals of oncology, v. 25, n. 1, p. 149-154, 2014.

2 – VICKERS, Michael M. et al. Prognostic factors of survival for patients with metastatic renal cell carcinoma with brain metastases treated with targeted therapy: results from the international metastatic renal cell carcinoma database consortium. Clinical Genitourinary Cancer, v. 11, n. 3, p. 311-315, 2013.

3 – HENG, Daniel YC et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. The lancet oncology, v. 14, n. 2, p. 141-148, 2013.