Análise de linfócitos infiltrantes tumorais nos pacientes em tratamento contra câncer de mama HER2+ inicial

O estudo LINGain avaliou pacientes com câncer de mama HER2+ inicial, tratadas no estudo randomizado PHERGain com duplo bloqueio de HER2 neoadjuvante sem quimioterapia, para presença de linfócitos T circulantes

A presença de linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) representam um fator prognóstico no câncer de mama HER2-positivo em fase inicial (EBC) tratado com regimes contendo trastuzumabe/pertuzumabe. Entre subconjuntos distintos de TILs, as células  CD8+ αβ T convencionais requerem sinalização do receptor de células T (TCR) como parte da imunidade adaptativa, enquanto as células γδ T exibem também uma atividade inata através do receptor NKG2D, contribuindo para uma imuno-vigilância tumoral muito rápida. Subgrupos específicos de células γδ T foram associados à remissão e à melhoria da sobrevida global das pacientes com câncer de mama triplo negativo. No entanto, sabe-se muito pouco sobre as células αβ e γδ T circulantes e o seu estado imunológico no câncer de mama HER2-positivo. Neste estudo, o objetivo foi caracterizar os subconjuntos de células αβ e γδ T no sangue periférico e sua associação com resultado clínico de pacientes com EBC HER2-positivo recrutados pelo ensaio PHERGain. Tal estudo, avaliou a possibilidade de retirada gradual da quimioterapia, com duplo bloqueio de HER2 com trastuzumabe e pertuzumabe neoadjuvante, usando um ¹⁸F-fluorodeoxiglicose-PET e estratégia adaptada à resposta patológica.  

 O sangue periférico foi obtido a partir de 24 pacientes consecutivos que foram atribuídos ao grupo de trastuzumabe e pertuzumabe (+/- terapia endócrina por status do receptor hormonal) antes da randomização (baseline) e após 2 ciclos de tratamento (6 semanas). Foram também coletadas amostras de sangue de 48 doadores saudáveis com idades correspondentes, que representavam o grupo controle. Números absolutos de CD3+, CD3/CD4+, CD3/CD8+, e CD3+/CD56+ de acordo com o TCR, e a taxa apoptótica da anexina V em células αβ e γδ T foram avaliadas por citometria de fluxo. A distribuição da diferenciação dos subconjuntos de células T entre naïve, memória central, memória efetora, células de memória efetora terminalmente diferenciadas, também foram determinadas. As mudanças na frequência das células T periféricas e taxa de subconjuntos apoptóticos entre tempos específicos, pacientes e doadores saudáveis ​​foram comparados com o teste de Wilcoxon. As análises foram estabelecidas com um nível de significância bilateral de 0,05. 

  Entre 24 pacientes com amostras de sangue avaliáveis em ambos tempos, a idade mediana era de 50,5 anos (IQR 45,8-61), 45,8% tinham doença de linfonodo-positivo, 79,2% tinham estado receptor hormonal-positivo, 79,2% tinham tumores com HER2 IHC 3+, e 54,2% alcançaram uma resposta patológica completa (ypT0/é ypN0) após tratamento. Na baseline, os níveis de células T αβ e γδ em pacientes com EBC eram significativamente inferiores aos níveis em sujeitos saudáveis (P ≤0.05). Após 6 semanas de tratamento no estudo, estes níveis em pacientes com EBC não diferiram significativamente dos que se encontravam na baseline. As taxas basais dos subconjuntos apoptóticos eram mais elevadas nos pacientes com EBC do que as taxas em indivíduos saudáveis (P <0,01), mas após 6 semanas de tratamento de estudo todos os  subconjuntos apoptóticos foram significativamente reduzidos em pacientes com EBC em comparação com os da baseline (P ≤0.05). Não foi encontrada evidência de associação entre as células T periféricas e a resposta patológica completa em pacientes do EBC. 

 Conclui-se, portanto, que estes dados sugerem um potencial envolvimento de apoptose por células T no mecanismo de ação mediado pelo duplo bloqueio HER2 com trastuzumabe e pertuzumabe nos pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo. No entanto, é necessária uma maior validação. É importante que ocorram novos estudos com dados adicionais sobre os subconjuntos. 

Referências:

P5-13-30 – Juan Carlos Andreu-Ballester et al., Analysis of αβ and γδ circulating T cells in the PHERGain randomized phase 2 trial for patients with HER2-positive early breast cancer receiving neoadjuvant trastuzumab and pertuzumab without chemotherapy: LINGain