Análise post hoc do estudo KEYNOTE-522: benefício de pembrolizumabe independente da administração de radioterapia adjuvante

A análise post hoc do estudo de fase III, KEYNOTE-522, com pacientes com câncer de mama triplo negativo inicial, mostrou que a adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante seguida de pembrolizumabe adjuvante levou a um benefício clinicamente significativo em termos de sobrevida livre de eventos, independente da administração de radioterapia adjuvante 

O câncer de mama triplo negativo tende a ser mais agressivo, mais difícil de tratar e mais propenso a recorrer do que outros subtipos da doença. Os medicamentos quimioterápicos convencionais não têm sido eficazes, neste contexto, e novas opções de tratamento são necessárias. O estudo de fase de fase III, KEYNOTE-522, tem como objetivo avaliar a eficácia e segurança de pembrolizumabe (pembro) associado à quimioterapia versus placebo mais quimioterapia como terapia neoadjuvante, e pembrolizumabe versus placebo como terapia adjuvante em pacientes com câncer de mama triplo negativo (CMTN).  

Os resultados já publicados do estudo mostraram que pembro administrado em combinação com quimioterapia neoadjuvante, e depois continuado como monoterapia adjuvante, resultou em melhorias estatisticamente e clinicamente significativas na resposta patológica completa (pCR) e sobrevida livre de eventos (EFS) em pacientes com CMTN inicial. Durante o San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) de 2022, Heather McArthur apresentou a análise post hoc do estudo clínico KEYNOTE-522, onde foram avaliados os resultados por padrões de administração de radioterapia (RT) adjuvante. 

O estudo contou com a participação de pacientes com CMTN estágio T1c/N1-2 ou T2-4/N0-2 não tratados previamente, não metastáticos. Os pacientes (n= 1174) foram randomizados 2:1 para pembro ou placebo, ambos administrados com 4 ciclos de paclitaxel + carboplatina, seguidos de 4 ciclos de doxorrubicina ou epirrubicina + ciclofosfamida (fase neoadjuvante). Após a cirurgia definitiva, os pacientes receberam pembro ou placebo por 9 ciclos ou até recorrência ou toxicidade inaceitável (fase adjuvante). O desfecho primário duplo foi a pCR – definido como ypT0/Tis ypN0 e EFS.  

A EFS e eventos adversos (EAs), que ocorreram durante a fase adjuvante, foram examinados em subgrupos de pacientes definidos pelo recebimento de radioterapia (RT) adjuvante (sim ou não) e pelo padrão de RT adjuvante e administração de pembro, podendo ser concomitante (a última exposição RT adjuvante foi após a primeira dose de pembro adjuvante ou placebo) ou sequencial (a última exposição RT adjuvante foi antes da primeira dose de adjuvante pembro ou placebo). 

Dentre os 1174 pacientes randomizados, 715 (60,9%) receberam RT adjuvante (n= 454 pembro; n=261 placebo) e 459 (39,1%) não receberam (n=330 pembro; n=129 placebo). No corte de dados (23 de março de 2021), o acompanhamento mediano foi semelhante (~ 38 meses) em ambos os subgrupos. No braço pembro 63,0% dos pacientes (n=494) apresentaram pCR enquanto no braço placebo foram 55,6% dos pacientes (n=217). A continuidade do pembrolizumabe adjuvante favoreceu a sobrevida livre de eventos (EFS) em todos os subgrupos avaliados para radioterapia, demonstrando que independentemente de receber ou não radioterapia adjuvante, ou se receberam de forma sequencial ou concomitante, os pacientes randomizados para o braço com pembrolizumabe derivaram maior benefício clínico, como apresentado no gráfico abaixo:  

Figura 1. Análise de subgrupos de sobrevida livre de eventos. Gráfico adaptado de Heather McArthur et al., Poster presentation at SABCS 2022. 

As taxas de EA relacionadas ao tratamento de grau 3-5 para pembro vs. placebo foram de 5,9% vs. 2,7% com RT adjuvante (4,9% vs. 2,2% com RT concomitante; 6,8% vs. 3,1% com RT sequencial) e 7,5% vs. 2,9% sem RT adjuvante. EAs relacionados ao tratamento levaram à morte em 2 pacientes (0,4%); ambos ocorreram no braço pembro em pacientes que receberam RT adjuvante. As taxas de EA imunomediados foram de 10,6% vs 5,0% com RT adjuvante (9,7% vs. 4,4% com RT concomitante; 11,8% vs. 5,7% com RT sequencial) e 9,0% vs. 10,0% sem RT adjuvante nos dois braços de tratamento, respectivamente. 

Os resultados desta análise post hoc mostram que a adição de pembro à quimioterapia neoadjuvante seguida de pembro adjuvante forneceu um benefício de EFS clinicamente significativo, independente da administração de RT adjuvante. O benefício de EFS foi observado em pacientes que receberam pembro com RT adjuvante concomitante ou sequencial. A adição de pembro à RT adjuvante foi geralmente bem tolerada. Taxas semelhantes de EAs relacionados ao tratamento e EAs imunomediados foram observados em pacientes que receberam RT adjuvante e pembro simultaneamente ou sequencialmente, embora o tamanho das amostras seja modesto. Esses resultados são consistentes com o benefício terapêutico observado com pembro neoadjuvante mais quimioterapia seguido de pembro adjuvante na população com intenção de tratar de pacientes com CMTN inicial randomizados no KEYNOTE-522. 

Referência:  

1 – ABSTRACT PD3-01 – Heather McArthur et al., Neoadjuvant pembrolizumabe + chemotherapy vs placebo + chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab vs placebo for early TNBC: Post hoc analysis of adjuvant radiation therapy in the phase 3 KEYNOTE-522 study, 2022. San Antonio Breast Cancer Symposium – SABCS 2022.