Antiangiogênicos na era da resistência aos inibidores de checkpoint imunológicos: da fisiologia à aplicação clínica

Evento LUNGS ON OFEV – MEET THE EXPERTS contou com a presença do Prof. Dr. Christian Grohé, médico-chefe do Departamento de Pneumologia e Oncologia Pulmonar na Evangelical Lung Clinic Berlin e dos oncologistas da Beneficência Portuguesa de São Paulo, Dr. William N. William Jr. e Dra. Suellen Nastri Castro  

Com o objetivo de discutir o papel dos antiangiogênicos no cenário de falha após imunoterapia, o evento virtual LUNGS ON OFEV – MEET THE EXPERTS, realizado em junho, contou com a presença do Prof. Dr. Christian Grohé, médico-chefe do Departamento de Pneumologia e Oncologia Pulmonar na Evangelical Lung Clinic Berlin, na Alemanha, que discutiu os dados mais recentes do trabalho do seu grupo sobre o uso de nintedanibe após falha em quimioterapia e imunoterapia, avaliado no estudo VARGADO.  

O encontro foi mediado pelo Dr. William N. William Jr., diretor médico de Oncologia Clínica e Hematologia do Centro Oncológico da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, e pela Dra. Suellen Nastri Castro, médica oncologista do Centro Oncológico da BP, que trouxeram casos reais da prática clínica para a discussão. 

Nintedanibe é um potente inibidor de tirosina-quinase, administrado por via oral, que inibe o receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR), o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) e o receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), ligados às vias pró-angiogênicas. Por ser uma droga com perfil de metabolização que não depende do citocromo P450, nintedanibe tem poucas interações medicamentosas limitantes, e a sua combinação com agentes citotóxicos é factível e segura.  

A aprovação regulatória da droga e sua inclusão no Rol de Procedimentos da ANS foi baseada nos resultados do estudo LUME-Lung 1, que demonstrou um aumento significativo na sobrevida global (SG) mediana nos pacientes com adenocarcinoma que receberam a associação nintedanibe e docetaxel, em comparação com docetaxel sozinho (12,6 meses vs. 10,3 meses; HR: 0,83, p=0,0359), além de uma maior taxa de sobrevida em 24 meses (25,7% com a associação nintedanibe mais docetaxel vs. 19,1% com docetaxel sozinho).  

Nos últimos anos, estudos como o Keynote-189 e IMpower150 trouxeram mudanças nos paradigmas do tratamento de primeira linha dos pacientes com CPNPC de histologia adenocarcinoma, incorporando a quimioterapia associada à imunoterapia como primeira escolha para esse cenário. Essa mudança trouxe benefícios para os pacientes respondedores, mas, ao mesmo tempo, gerou novos desafios em relação ao sequenciamento de tratamento após falha à imunoterapia. Levando em consideração que alterações na via da angiogênese induzem mudanças no microambiente tumoral, a inibição da via de sinalização do VEGF poderia normalizar a vascularização tumoral e possibilitar a infiltração de células imunes no microambiente, gerando um “switch” para um microambiente mais imunogênico e restaurando a sensibilidade à imunoterapia. Neste contexto, o Prof. Dr. Christian Grohé e colegas estão avaliando, no estudo VARGADO, pacientes com CPNPC do tipo adenocarcinoma que apresentaram falha ao tratamento com quimioterapia com ou sem imunoterapia. 

O estudo VARGADO é um estudo em andamento, prospectivo, observacional, com dados de vida real, e avalia pacientes em três coortes: coorte A – pacientes que receberam a combinação de nintedanibe e docetaxel em segunda linha, após falha à quimioterapia citotóxica; coorte B – pacientes que receberam a combinação em terceira linha, após falha de quimioterapia citotóxica em primeira linha e de imunoterapia em segunda linha; e coorte C – pacientes que receberam a combinação em segunda linha, após falha ao tratamento com quimioterapia combinada à imunoterapia em primeira linha.  

Resultados de 65 pacientes incluídos na coorte B foram apresentados no Congresso Anual da ESMO em 2020. Após acompanhamento mediano de sete meses, as medianas de SLP e SG foram de 6,5 meses (IC95% 4,8–7,3) e de 12,2 meses (IC95% 11,4-14,1) desde o início da terceira linha. A mediana de SG desde o início da primeira linha foi de 34,5 meses (IC95% 25,5-37,5). Taxas de respostas foram bastante expressivas para um tratamento de terceira linha, chegando à 50% de resposta objetiva (TRO), sendo 2% dos pacientes exibindo respostas completas e 48% repostas parciais. 33% dos pacientes exibiram doença estável e a taxa de controle da doença foi de 83%.  

Resultados de 100 pacientes da coorte C foram recentemente apresentados no Congresso Anual da ASCO 2021. Destes, 95% receberam tratamento em primeira linha com quimioterapia combinada a pembrolizumabe. Trinta e nove por cento (39%) dos pacientes tiveram progressão de doença (PD) em até seis meses do início do tratamento em primeira linha e 66% em até nove meses desta data. A SLP mediana foi de 4,4 meses (IC95% 2,6-6,6) com o tratamento combinado de nintedanibe e docetaxel em segunda linha, sendo de 4,1 meses (IC95% 2,5-6,6) para pacientes com PD nos primeiros nove meses do início do tratamento em primeira linha e de 8,5 meses (IC95% 2,4-NA) para PD após esse período. A TRO foi de 37,3% e a taxa de controle de doença foi 67,8% dentre todos os pacientes incluídos nesta coorte. Nintedanibe apresenta bom perfil de segurança, sendo diarreia o evento adverso mais comum, e uma baixa incidência de eventos adversos tipicamente associados à classe dos antiangiogênicos.   

Em conclusão, dados do estudo VARGADO apontam evidências encorajadoras sobre a eficácia da combinação de nintedanibe e docetaxel para pacientes com adenocarcinoma de pulmão metastático que falharam a uma primeira linha de tratamento com quimioterapia combinada a imunoterapia.  

Referências: 

1. Reck, Martin, et al. “Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial.” The lancet oncology 15.2 (2014): 143-155. 
2. Gandhi, Leena, et al. “Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer.” New England journal of medicine 378.22 (2018): 2078-2092. 
3. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous nsclc. N Engl J Med. 14 de junho de 2018;378(24):2288–301. 
4. Grohé, Christian, et al. “Nintedanib plus docetaxel after progression on immune checkpoint inhibitor therapy: insights from VARGADO, a prospective study in patients with lung adenocarcinoma.” Future Oncology 15.23 (2019): 2699-2706. 
5. Grohé, Christian, et al. “Efficacy and safety of nintedanib + docetaxel in lung adenocarcinoma patients (pts) after failure of previous immune checkpoint inhibitor therapy (ICIs): Updated results from the ongoing non-interventional study (NIS) VARGADO (NCT02392455).” Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S754-S840.  
6. Grohé, Christian, et al. “Second-line nintedanib plus docetaxel for patients with lung adenocarcinoma after failure on first-line immune checkpoint inhibitor combination therapy: Initial efficacy and safety results from VARGADO Cohort C.” (2021): 9033-9033. 
7. Garon EB, Ciuleanu T-E, Arrieta O, Prabhash K, Syrigos KN, Goksel T, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (Revel): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. The Lancet. agosto de 2014;384(9944):665–73.