Aprovado o uso da combinação de trifluridina+cloridrato de tipiracila (FTD/TPI) e bevacizumabe para o tratamento do câncer colorretal metastático em 3L

Os resultados do ensaio clínico de fase 3 SUNLIGHT demonstraram que a combinação de trifluridina + cloridrato de tipiracila (FTD/TPI) com bevacizumabe aumentou significativamente a sobrevida dos pacientes com câncer colorretal metastático em 3ª linha, comparado ao braço ativo de FTD/TPI, favorecendo a aprovação dessa associação pela ANVISA. Acesse e confira os detalhes do estudo 

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou uma nova combinação de medicamentos para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático em 3ª linha. A associação da terapia Trifluridina + Cloridrato de Tipiracila (FTD/TPI) ao Bevacizumabe, avaliada pelo estudo global de fase 3 SUNLIGHT, demostrou benefício clínico e estatístico em Sobrevida Global, além de outros desfechos avaliados¹.

A utilização de FTD/TPI em monoterapia foi aprovada em 2020 pela ANVISA e, desde então, faz parte das opções terapêuticas para pacientes com CCRm. A associação com bevacizumabe chega ao Brasil como uma nova estratégia para potencializar o tratamento da doença metastática em 3ª linha. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal que atua inibindo a via do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), reduzindo o crescimento microvascular e limitando o aporte de sangue e suprimentos ao tecido tumoral². Associado ao efeito de inibição da síntese de DNA, promovido pelo FTD/TPI, era esperado um efeito sinérgico da combinação, que foi observado em estudos menores³⁴ e confirmado no estudo fase III SUNLIGHT¹. 

Os dados, publicados em 2023 na revista New England Journal of Medicine, serviram como base para a aprovação regulatória do uso da combinação no tratamento da 3ª linha de câncer colorretal metastático por diferentes agências ao redor do mundo, tais como o FDA (Food and Drug Administration), dos Estados Unidos⁵ e a EMA (European Medicines Agency), da União Europeia⁶. Além disso, tanto a European Society for Medical Oncology (ESMO)⁷ quanto a National Comprehensive Cancer Network (NCCN)⁸ atualizaram suas diretrizes para incluir a combinação como opção no tratamento da 3ª linha da doença metastática, com alto índice de evidência e benefício clínico. 

O estudo SUNLIGHT foi um estudo randomizado, multicêntrico e global que incluiu 492 pacientes com câncer colorretal metastático refratário em 13 paises, dentre eles o Brasil. No desenho proposto, os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 para receber FTD/TPI + Bevacizumabe ou FTD/TPI em monoterapia, visando avaliar a superioridade de eficácia e a segurança da combinação frente a uma terapia ativa. A maioria dos pacientes incluídos (92,1%) já havia recebido duas linhas de tratamento anteriores para a doença metastática. Mais especificamente, todos os pacientes haviam recebido terapia prévia à base de fluoropirimidina, 72,0% haviam recebido terapia prévia anti-VEGF incluindo o bevacizumabe, e 93,7% dos pacientes com doença do tipo RAS selvagem haviam recebido terapia anti-EGFR¹. 

O estudo SUNLIGHT alcançou o endpoint primário ao obter uma Sobrevida Global mediana de 10,8 meses no grupo FTD/TPI + Bevacizumabe em comparação a 7,5 meses no grupo FTD/TPI em monoterapia, promovendo um ganho de SGm de 3,3 meses (HR: 0.61; 95% CI, 0.49 to 0.77; P<0.001). Do total de pacientes do estudo, aqueles alocados no grupo combinação viveram mais, com taxas de sobrevida em 6 e 12 meses de 77% vs. 61% e de 43% vs. 30%, respectivamente¹. 

Os dados de Sobrevida Livre de progressão também foram favoráveis para o uso de FTD/TPI + Bevacizumabe, evidenciado por uma mediana de 5,6 meses vs. 2,4 meses em monoterapia, demostrando um ganho mediano de 3,2 meses (HR: 0,44; 95% CI, 0,36 a 0,54; P<0,001). Novamente, os pacientes no uso da combinação permaneceram mais tempo sem progredir após 6 meses de tratamento em comparação ao grupo em monoterapia, com taxas de 43% vs. 16%, respectivamente¹. 

Os benefícios de sobrevida global e de sobrevida livre de progressão foram favoráveis a combinação de FTD/TPI + Bevacizumab em todos os subgrupos, incluindo aqueles com fatores indicativos de um pior prognóstico. O benefício foi observado independentemente da idade, sexo, localização da doença primária, número de locais metastáticos ou status de mutação RAS. Os autores indicaram que a sobrevida global observada neste estudo foi maior do que a observada em outros estudos com bevacizumabe, mesmo como terapia de primeira linha¹. 

Outro ponto importante é que a adição de bevacizumabe não aumentou o risco de eventos adversos graves ou eventos adversos que levariam à interrupção do tratamento. Embora a associação tenha apresentado uma maior incidência de neutropenia grave, não houve aumento na incidência de neutropenia febril com o regime de combinação¹.

Do ponto de vista de manutenção do performance status, a combinação resultou em um aumento do tempo para deterioração do status de desempenho ECOG, apresentando uma mediana de 9,3 meses para ECOG-PS ≥ 2, vs. 6,3 meses de FTD/TPI isolado. Isso demostra que, além de ativa, eficaz e segura, a combinação de FTD/TPI + Bevacizumabe possibilita ao paciente a utilização de outras terapias após a progressão¹. 

Os dados do estudo SUNLIGHT corroboram com o benefício clínico da adição do FTD/TPI ao Bevacizumabe em pacientes com câncer colorretal metastático em 3ª linha. A aprovação pela ANVISA dessa combinação como opção terapêutica para os pacientes brasileiros representa um importante avanço no tratamento do câncer colorretal metastático refratário, com melhora da sobrevida e da qualidade de vida desses pacientes⁹. 

Referências: 

1. PRAGER, G. W. et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer. New England Journal of Medicine, v. 388, n. 18, p. 1657-1667, 2023.
2. ELLIS, L. M. Mechanisms of action of bevacizumab as a component of therapy for metastatic colorectal cancer. In: Seminars in oncology. WB Saunders, 2006. p. S1-S7.
3. PFEIFFER, P. et al. FTD/TPI with or without bevacizumabe in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. The Lancet Oncology, v. 21, n. 3, p. 412-420, 2020.
4. TAKAHASHI, T. et al. Phase II study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab by RAS mutation status in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: JFMC51-1702-C7. ESMO open, v. 6, n. 2, p. 100093, 2021.
5. FDA Approves Trifluridine and Tipiracil with Bevacizumab for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. https://www.esmo.org/oncology-news/fda-approves-trifluridine-and-tipiracil-with-bevacizumab-for-previously-treated-metastatic-colorectal-cancer. Acessado em 13-Fev-2024.
6. ESMO Oncology News. EMA Recommends Extension of Therapeutic Indications for Trifluridine/Tipiracil. New indication concerns the third-line treatment of metastatic colorectal cancer in combination with bevacizumab. ESMO, 2023. https://www.esmo.org/oncology-news/ema-recommends-extension-of-therapeutic-indications-for-trifluridine-tipiracil.
7. CERVANTES, A.; MARTINELLI, E. Updated treatment recommendation for third-line treatment in advanced colorectal cancer from the ESMO Metastatic Colorectal Cancer Living Guideline. Annals of Oncology, v. 35, n. 2, p. 241-243, 2024.
8. BENSON, Al B. et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Colon Cancer. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN, v. 1. 2024, 223 p. 2024.
9. BRASIL, Diário Oficial da União (DOU), nº 30, Sessão 1, Resolução-RE Nº 563, páginas 135 – 137, ISSN 1677-7042, 14 de fevereiro de 2024.