ASCO 2020: Highlights sobre terapia-alvo em CPNPC avançado

Os oncologistas clínicos e membros do Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica (GBOT), Dr. Vladmir Cordeiro de Lima e Dr. Mauro Zukin, destacaram três trabalhos sobre terapia-alvo em câncer de pulmão de não-pequenas células – apresentados no ASCO 2020 Virtual Meeting – que trarão importantes mudanças nas condutas terapêuticas neste grupo de pacientes.

Dois destes trabalhos se referem ao tratamento de tumores com a fusão do gene RET e um sobre o uso do conjugado droga-anticorpo trastuzumabe-deruxtecan em pacientes com CPNPC não escamoso com mutação ativadora em HER2.

ARROW

O estudo consiste em uma escalada da dose da fase 1 para estabelecer a dose recomendada da fase 2 (400 mg uma vez ao dia por via oral) e as coortes de expansão da fase 2 definidas pelo tipo de tumor e/ou alteração em RET. Os objetivos principais eram taxa de resposta objetiva (TR; revisão central independente cega de acordo com o RECIST v1.1) e segurança.

Um total de 354 pacientes com tumores sólidos avançados receberam pralsetinibe na dose inicial de 400 mg/dia com seguimento mediano de 8,8 meses. Na população de pacientes com CPNPC metastático com fusão RET (n = 116; 72% KIF5B; 16% CCDC6; 12% outros / fusão presente, porém tipo desconhecido) foram avaliadas a TR objetiva, taxa de controle de doença (TCD) e porcentagem de redução do tumor, incluindo os pacientes com tratamento prévio com platina (n = 80) e sem tratamento sistêmico prévio (n = 26).

A TR geral foi de 65% (95% CI: 55–73), sendo 61% em pacientes sem exposição prévia à platina (95% CI: 50–72) e 73% nos previamente expostos à platina (95% CI: 52–88).

A TCD foi de 93% (95% CI: 87–97), sendo 95% em pacientes sem exposição prévia à platina (95% CI: 88–99) e 88% (95% CI: 70–98) nos previamente expostos à platina.

A porcentagem de redução do tumor foi de 96%, sendo 95% em previamente expostos à platina e de 100% nos não expostos.

A TR foi semelhante independentemente do tipo de fusão RET, de terapias anteriores ou do envolvimento do sistema nervoso central. No geral, houve 7 (6%) respostas completas, 4 (5%) em pacientes previamente expostos à platina e 3 (12%) sem tratamento. O tempo médio para atingir resposta foi de 1,8 meses e a duração mediana de resposta (DDR) não foi alcançada (IC 95%, 11,3 – NA). Na população de segurança (n = 354), a maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento (AERTs) foi de grau 1 ou 2 e incluiu aumento de aspartato aminotransferase (31%), anemia (22%), aumento de alanina aminotransferase (21%), constipação (21%) e hipertensão (20%). 4% dos pacientes na população de segurança (todos os tipos de tumores) foram descontinuados devido a AERTs.

Dados atualizados, de registro e revisados centralmente, demonstram que o pralsetinibe tem atividade clínica rápida, potente e durável em pacientes com CPNPC avançado com fusão em RET, independentemente do genótipo da fusão ou terapias anteriores, e a dose oral é bem tolerada.

LIBRETTO-001

A atividade do selpercatinibe em pacientes com CPNPC positivo para fusão de RET e metástases no SNC foi avaliada como uma análise pré-especificada de subgrupo no LIBRETTO-001, um estudo de fase 1/2 (NCT03157128) internacional, que incluiu ao todo 79 pacientes com metástase em SNC, dos quais 22 tinham doença mensurável (≥10 mm) e 14 dos 22 pacientes receberam radioterapia prévia para as metástases cerebrais. A dose recomendada para a fase 2 do selpercatinibe foi de 160 mg VO 2x/dia em ciclos de 28 dias.

O desfecho primário, taxa de resposta objetiva intracraniana confirmada por RECIST v1.1, foi de 82% (n = 13; IC95% = 66,1 – 99,8), incluindo 5 respostas completas (22,7%) e 13 respostas parciais (59,1%). O desfecho secundário foi a duração da resposta intracraniana, cuja mediana foi de 9,5 meses, com eventos de progressão no SNC (n = 5) ou óbito (n = 1) relatados em 6 dos 13 respondedores. Os demais respondedores (n = 7) estavam em andamento e censurados.

O selpercatinibe apresentou acentuada atividade antitumoral intracraniana em pacientes com CPNPC positivo para fusão do gene RET e metástases no SNC. As respostas tumorais foram duráveis, confirmadas independentemente e observadas em pacientes tratados com quimioterapia sistêmica prévia.

DESTINY-Lung01
Trata-se de um estudo de fase 2 multicêntrico que avaliou o uso do conjugado droga-anticorpo trastuzumabe-deruxtecan (T-DXd) 6,4 mg/kg a cada 3 semanas em pacientes com CPNPC não escamoso com mutação ativadora ou amplificação em HER2. Os pacientes foram tratados com T-DXd 6,4 mg / kg a cada 3 semanas. Foram apresentados os dados de resposta na coorte com tumores com mutação no gene HER2.

O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva. Entre os 42 pacientes avaliados, a reposta foi de 61,9% (IC 95%, 45,6% -76,4%). Os desfechos adicionais foram taxa de controle da doença (TCD: resposta completa + resposta parcial + doença estável), duração da resposta (DDR), SLP e segurança.

A DDR mediana não foi atingida no momento da análise dos dados; 16 de 26 respondedores permaneceram em tratamento. TCD foi de 90,5% (IC 95%, 77,4% -97,3%). A SLP mediana estimada foi de 14,0 meses (IC 95%, 6,4-14,0 meses).

Todos os pacientes (42/42) apresentaram eventos adversos emergentes do tratamento: 64,3% eram de grau ≥ 3 (52,4% relacionados a medicamentos), incluindo diminuição na contagem de neutrófilos (26,2%) e anemia (16,7%). Houve 5 casos (11,9%) de doença pulmonar intersticial relacionada a medicamentos (DPI), todos de grau 2, sem grau ≥ 3; e 1 caso de DPI de grau 1 está pendente de julgamento. Os AEs levaram à interrupção da dose em 25 pacientes (59,5%), redução da dose em 16 (38,1%) e descontinuação do tratamento em 10 (23,8%).

T-DXd demonstrou atividade clínica promissora com alta taxa de resposta e respostas duráveis em pacientes com CPNPC com mutação. O perfil de segurança foi consistente com estudos relatados anteriormente.

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Referências:
J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9515). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9515
https://meetinglibrary.asco.org/record/184804/abstract

J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9516). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9516
https://meetinglibrary.asco.org/record/186081/abstract

J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9504). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9504
https://meetinglibrary.asco.org/record/184803/abstract