Estudos ALTERNATE e FELINE: algo muda em neoadjuvância hormonal?

Dr. Rafael Kaliks, oncologista clínico do Hospital Israelita Albert Einstein, destacou os estudos FELINE e ALTERNATE. Ambos trabalhos abordam a terapia neoajuvante para pacientes com câncer de mama e foram apresentados virtualmente no congresso anual da American Society of Clinical Oncology (ASCO).

FELINE

A associação do ribociclibe com letrozol é superior a letrozol no câncer de mama metastático. O índice prognóstico endócrino pré-operatório (PEPI) score 0 após a terapia endócrina neoadjuvante (TEN) está associado ao baixo risco de recidiva sem quimioterapia no câncer de mama RH+. A mudança do Ki-67 durante a terapia adjuvante prediz recorrência.

O estudo FELINE, randomizado e multicêntrico, avaliou alterações em dois biomarcadores, o Ki-67 e o PEPI (preoperative endocrine prognostic index), no tratamento neoadjuvante de pacientes na pós menopausa com câncer de mama receptor hormonal positivo (RH+) HER2-negativo (HER2-), comparando dois grupos de tratamento: letrozol (L) + placebo (P) versus letrozol (L) + ribociclibe (R).

Os resultados demonstraram que adição de ribociclibe a letrozol na terapia hormonal neoadjuvante para câncer de mama RH+ não resultou em maior número de mulheres com escore PEPI 0.

Mulheres na pós-menopausa com câncer de mama RH+ HER2- com tumor > 2 cm ou acometimento linfonodal presente (N+) foram randomizadas 1:1:1 entre L + P, L + R 400 mg dose contínua (Rc) e L + R 600 mg dose intermitente (Ri, 3 semanas sim, 1 semana não). O tratamento seguiu por seis ciclos de 28 dias. Core biopsies e amostras de sangue foram obtidas no início, dia 14 do ciclo 1 (D14C1) e cirurgia.

O desfecho primário foi a taxa de PEPI escore 0 entre L + P e L + R (i + c combinados). Outros desfechos foram mudança no Ki-67, parada completa do ciclo celular (PCCC) definida por Ki-67 < 2,7%, resposta clínica e por imagem e diferença na resposta e toxicidade entre os dois braços R (Rc e Ri).

Ao todo, 120 mulheres foram recrutadas em 9 centros dos EUA. 38 foram randomizadas para os grupos L + P e 82 para L + R (41 em Ri e 41 em Rc). Os grupos de tratamento foram equilibrados no início do estudo. O escore PEPI 0 foi igual (25%) nos grupos L + P e L + R (25,8% versus 25,4%; p = 0,96). A PCCC em D14C1 foi observada em 52% versus 92% em L + P e L + R, respectivamente (p<0,0001). A PCCC na cirurgia foi observada em 63,3% versus 71,4% em L + P e L + R, respectivamente (p = 0,42). Um aumento significativo no Ki-67 foi observado entre o D14C1 e a cirurgia em 66% versus 33% em L + R e L + P, respectivamente (p = 0,006). Não houve diferença na resposta clínica, mamográfica, US ou RM de mamas entre os grupos L + P e L + R. A PCCC entre o D14C1 e a cirurgia foram semelhantes nos braços Ri e Rc.

Eventos adversos de grau> 3 foram observados em 4 (10%) pacientes em L + P, 23 (56%) em L + Ri, 19 (46%) nos braços L + Rc. A adição de R a L como terapia hormonal neoadjuvante não resultou em mais mulheres com escore PEPI 0. No D14C1, 2x mais mulheres em L + R tinham PCCC em comparação a L + P (92% vs 52%). No entanto, significativamente mais mulheres em L + R tiveram aumento da proliferação entre o D14C1 e a cirurgia, resultando em PCCC semelhante na cirurgia.

Estão sendo realizados estudos para determinar os mecanismos de resistência adquirida com o ribociclibe. Doses contínuas e intermitentes de R têm eficácia e toxicidade semelhantes

ALTERNATE

O estudo ALTERNATE compara neoadjuvância hormonal com um de três tratamentos: anastrazol (A, 434 pacientes), fulvestranto (F, 431 pacientes) ou a combinação (A+F, 434 pacientes). A expectativa de uma maior eficácia dos braços contendo F se baseia nos resultados dos estudos Falcon (F superior a A) e SWOG S0226 (F+A superior a A) na doença metastática.

Avaliando nível de Ki67 em uma segunda biópsia na 4ª semana de tratamento (e categorizando entre ≤10% e >10%, com o segundo grupo interrompendo hormonioterapia e passando a receber quimioterapia), o chamado PEPI Score – que indica tamanho de tumor residual, nível de Ki67 e score de Allred – e a porcentagem de resposta patológica completa (pCR) à cirurgia, demonstraram a diferença entre os braços em termos de sensibilidade à terapia endócrina (endocrine-sensitive disease rate, ESDR= PEPI Score 0 ou pCR)).

O objetivo primário consistia em provar que F e F+A levariam a uma taxa 10% maior de ESDR que o braço A. Na fase neoadjuvante do estudo, cujos resultados foram apresentados no ASCO 2020 Virtual Annual Meeting, na biópsia para avaliação da semana 4, 25% (A), 24% (F) e 16% (F+A) apresentaram Ki67>10%, sendo o tratamento trocado para quimioterapia.

Apenas 1% das pacientes em cada braço apresentou progressão de doença clínica ao longo da terapia neoadjuvante. À cirurgia, 18% (A), 22%(F) e 20% (F+A) atingiram ESDR, não havendo, portanto, nenhuma diferença clínica ou estatisticamente significativa em favor de qualquer um dos braços em termos de resposta. Com base nestes resultados, a adjuvância hormonal na pós menopausa permanece com um hormonioterápico apenas.

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Referências:
J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 505). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.505
https://meetinglibrary.asco.org/record/186976/abstract

J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 504). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.504
Clinical trial information: NCT01953588.
https://meetinglibrary.asco.org/record/184905/abstract