Mutações patogênicas em POLE foram associadas ao benefício clínico da terapia com inibidores de correceptores imune

A taxa de benefício clínico dos inibidores de PD-1/L1 nessa população foi de 53,8%, demonstrando resposta radiológica completa de 4,3%, resposta parcial de 26,9% e doença estável de 22,6%

Investigadores do MD Anderson Cancer Center apresentaram na ASCO 2020 uma análise clínico-patológica de pacientes com câncer avançado com mutações em POLE (DNA polymerase epsilon) correlacionando a resposta à terapia com inibidores de correceptores imune (ICI). Mutações em POLE podem induzir a erros de replicação do DNA, aumentando a carga de neoantígenos, e potencialmente levar ao maior benefício clínico dos ICI.

Os investigadores utilizaram NGS (next generation sequencing) para identificar pacientes cujos tumores apresentavam aberrância em POLE e outras mutações concomitantes. A patogenicidade de cada mutação no POLE foi anotada utilizando o InterVar e o ClinVar como bancos de dados.

Os tumores de 12.947 pacientes foram analisados e 448 (3,5%) pacientes apresentaram mutação ou variação no número de cópias em POLE (3,5%), comparável ao PanCancer Atlas (4,0%) do TCGA (The Cancer Genome Atlas). Os dados clínicos estavam disponíveis para 293 pacientes.

Os cânceres mais comuns foram:
• colorretal (14,7%);
• não pequenas células de pulmão (13,7%);
• colangiocarcinoma (13,3%);
• e melanoma (10,2%).

Houve 267 co-mutações únicas, incluindo KRAS (23,0%), ARID1A (21,5%), BRCA2 (18,7%), ATM (18,4%), CDKN2A (17,5%), BRAF (15,3%), EGFR (15,3%), ATRX (12,6%), CREBBP (11,7%), APC (11,3%), ATR (11,0%), BRCA1 (11,0%) e CDK12 (10,4%).

As variantes de POLE foram anotadas em todos os pacientes: patogênico/provável patogênico (n = 34, 11,6%), benigno/provável benigno (n = 61, 20,8%) e variante de significado incerto (n = 198, 67,6%).

Dos 293 pacientes com mutações em POLE, 104 (35,8%) receberam inibidores de PD-1/L1 como monoterapia ou em combinação. Dos 104 pacientes, 93 (88,4%) foram avaliados quanto à resposta: resposta radiológica completa de 4,3% (n = 4), resposta parcial de 26,9% (n = 25), doença estável de 22,6% (n = 21), progressão de doença de 46,2% (n = 43), sendo uma taxa de benefício clínico de 53,8%.

O status patogênico da mutação POLE foi associado ao benefício clínico dos inibidores de PD-1/L1 (p = 0,04), mas não a TMB (p = 0,44), PD-L1 (p = 0,11) e MSI (p = 0,66). O status MSI-H não foi representado em pacientes com benefício clínico dos ICI (p = 0,36).

Mutações patogênicas em POLE foram associadas ao benefício clínico da terapia com ICI. Entretanto, estudos adicionais são necessários para validar mutações no POLE como biomarcadores preditivos. Múltiplas co-mutações de danos no DNA foram encontradas, o que pode contribuir para o benefício clínico da ICI.

Saiba mais:
J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 3008). DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3008
https://meetinglibrary.asco.org/record/186715/abstract