ASH 2020: destaques em leucemia linfoide crônica

Dr. Jayr Schmidt Filho, Head da Onco-Hematologia do A.C.Camargo Cancer Center, compartilha as principais atualizações dos estudos de leucemia linfoide crônica (LLC) apresentados no 62º Congresso Anual da ASH, principalmente aqueles que envolvem terapias avançadas. 

MURANO e CLL 14 

De acordo com o especialista, ambos os estudos avaliaram venetoclax em associação com anticorpo monoclonal anti-CD20, porém no cenário de 1ª linha no caso do CLL 14 e no cenário de LLC recidivada/refratária no estudo MURANO. Além da divulgação dos dados atualizados de sobrevida e de mais desfechos mostrando a superioridade do tratamento com o useo de venetoclax, as análises enfatizaram a cinética de doença residual mínima e os modelos de evolução clonal. Esses resultados reforçaram que a doença residual mínima é um importante marcador em um follow-up de 5 anos no caso do estudo MURANO e em um follow-up de 4 anos no estudo CLL 14. 

CAPTIVATE e CLARITY 

Na sequência, Dr. Schmidt Filho apresenta dois outros estudos que envolvem um braço único contendo a combinação de dois principais novos agentes utilizados na prática clínica: ibrutinibe e venetoclax. O CAPTIVATE foi desenhado para o tratamento de 1ª linha e o CLARITY para pacientes refratários/recidivados. Ambos eram guiados ou direcionados para interromper o tratamento de acordo com a doença residual mínima. 

À medida que aumenta o número de pacientes com LLC avançando em linhas subsequentes de tratamento e previamente expostos a inibidores de BTK e venetoclax, novas opções terapêuticas são necessárias, conforme destaca o médico, principalmente para a população de alto risco e elegível para o seguimento. Uma das atuais opções disponíveis é o transplante alogênico de medula óssea. A morbi-mortalidade relacionada ao transplante e a insuficiência de dados na literatura, no entanto, torna essa modalidade elegível somente em casos selecionados. 

TRANSCEND CLL 004 

Trata-se de um estudo aberto de fase 1/2 que avalia o lisocabtagene maraleucel (liso-cel) em pacientes com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLP) recidivado/refratário (R/R). Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) é um produto CAR T–cell 4-1BB investigacional, de composição definida, direcionado ao CD19 e administrado igualmente em doses alvo de células T CD8+, CD4+ e CAR+ T–cells. Entre as células CAR T disponíveis o liso-cel demonstra até o momento o melhor potencial de ação nos pacientes com LLC, de acordo com o onco-hematologista. 

O estudo envolve duas coortes de pacientes tratados com liso-cel:  

1. Uso da associação com ibrutinibe; 

1. Uso da célula CAR T em monoterapia. 

O racional da associação com ibrutinibe foi demonstrado em estudos prévios, comenta Dr. Schmidt Filho. Foi observado que o uso antes da coleta de linfócitos favorece a expansão de células CAR T, assim como melhora a performance no mecanismo de ação, conferindo melhores taxas de resposta e uma expectativa na redução de toxicidade.  

Foram realizadas duas apresentações do estudo TRANSCEND CLL 004 no evento: a primeira relacionada à coorte do ibrutinibe; e a segunda relacionada à coorte da monoterapia. Em ambas as coortes, quimioterapia de condicionamento com fludarabina e ciclofosfamida foi utilizada. A fase 1 dos estudos envolve dois níveis diferentes de doses de liso-cel infundidas para determinar a dose ideal para se seguir para a fase 2.  

Com relação à segurança, comenta o especialista, a associação com ibrutinibe foi bem tolerada sem toxicidades significativas, principalmente de grau 4, neurotoxicidade ou síndrome de liberação de citocinas. E, em relação à eficácia, observou-se na coorte da associação, 95% de resposta global, sendo 63% de resposta completa e cerca de 89% de negativação de doença residual mínima. 

Os pacientes que seguiram o nível 2 com maior número de células infundidas obtiveram melhores benefícios. Nenhum paciente progrediu precocemente no 1º mês após infusão e apenas 1 paciente progrediu com a dose de infusão nível 1 após 6 meses. Cerca de 38% dos pacientes tinham persistência das células CAR T em 6 meses e cerca de 20% tinha persistência em 11 meses. 

Com relação à coorte de monoterapia, pode-se observar que os dados de segurança foram semelhantes em relação à coorte da associação com ibrutinibe. Dados de eficácia foram de 82% de resposta global, com 46% de resposta completa e duração de resposta de cerca de 50% em 12 meses. 

Os dados de sobrevida global ainda são bem imaturos e preliminares. O estudo deve seguir para a fase 2 com expansão do número de pacientes em ambas as coortes, tanto da monoterapia quanto da associação com ibrutinibe, para fornecer resultados mais robustos em relação à taxa de resposta, sobrevida e toxicidades. 

Referências: 

Siddiqi T, et al. Updated Follow-up of Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma Treated with Lisocabtagene Maraleucel in the Phase 1 Monotherapy Cohort of Transcend CLL 004, Including High-Risk and Ibrutinib-Treated Patients. Abstract 546. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

Ibrutinib (Ibr) Plus Venetoclax (Ven) for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic. ASH 2020.  

Lymphoma (SLL): 1-Year Disease-Free Survival (DFS) Results From the MRD Cohort of the Phase 2 CAPTIVATE Study 

Ibrutinib Plus Venetoclax in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Results From the Safety Run-In Period of the Phase 3 SYMPATICO Study: ASH 2020 

Hillmen, P et al. Ibrutinib plus venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: the CLARITY study [published correction appears in J Clin Oncol. 2020;38(14):1644], J Clin Oncol, 2019, 37(30): 2722 – 2729. 

Kater AP, et al. Five-Year Analysis of Murano Study Demonstrates Enduring Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD) in a Subset of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (R/R CLL) Patients (Pts) Following Fixed-Duration Venetoclax-Rituximab (VenR) Therapy (Tx). Abstract 125. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

Clonal Dynamics After Venetoclax-Obinutuzumab Therapy: Novel Insights From the Randomized, Phase 3 CLL14 Trial Abstract 642. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

Kater, AP et al. Venetoclax plus rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia: 4-year results and evaluation of impact of genomic complexity and gene mutations from the MURANO phase III study [published online ahead of print 28 September 2020], J Clin Oncol 

Al-Sawaf, O et al. Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14): follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 tria, Lancet Oncol, 2020, 21(9): 1188 – 1200. 

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