Pirtobrutinibe: avanço promissor no tratamento da LLC/LLPC após falha de iBTKs covalentes

Resultados do estudo BRUIN CLL-321 destacam a eficácia e segurança do Jaypirce® em uma população previamente tratada, com redução significativa no risco de progressão da doença, necessidade de novos tratamentos e eventos adversos graves.

A leucemia linfocítica crônica (LLC) e o linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) são neoplasias hematológicas caracterizadas pela expansão clonal de células B. No caso do LLPC, há menos células neoplásicas circulantes e as principais manifestações clínicas são a linfadenopatia e a esplenomegalia. Nos últimos anos, o tratamento dessas doenças passou por uma transformação significativa, com a incorporação dos inibidores covalentes da tirosina quinase de Bruton (iBTKs) e do inibidor de BCL2, venetoclax¹.

Embora esses avanços tenham revolucionado o manejo da LLC/LLPC, os iBTKs covalentes perdem a eficácia em algum momento, através de mecanismos de resistência relacionados ao receptor e ao tumor, tornando necessário o desenvolvimento de tratamentos adicionais para muitos pacientes. Outras situações como a toxicidade relacionada ao uso dos iBTKs covalentes menos específicos e a baixa biodisponibilidade oral e a curta meia-vida dessa classe de medicamentos, interferem na adesão ao tratamento e na manutenção de uma dose eficaz ao longo do dia, respectivamente.. Assim, melhorar a especificidade da ligação do iBTK à tirosina quinase alvo e otimizar a farmacocinética e a eficácia dos iBTKs representam uma estratégia fundamental para otimizar os resultados terapêuticos nessa população de pacientes².

Buscando superar essa lacuna terapêutica, o Jaypirce® (pirtobrutinibe) foi desenvolvido como um inibidor seletivo da tirosina quinase de Bruton (iBTK) não covalente e reversível. Essa característica permite ao Jaypirce® inibir tanto a BTK do tipo selvagem (wild-type) quanto a BTK com mutação C481, a principal alteração associada à resistência aos iBTKs covalentes. O mecanismo de ação inovador do pirtobrutinibe foi pensado precisamente para superar as limitações observadas com os iBTKs covalentes¹.

O estudo clínico de fase 3, BRUIN CLL-321, avalia a eficácia da monoterapia com pirtobrutinibe (200 mg por via oral, uma vez ao dia) em comparação com tratamentos escolhidos pelo médico: idelalisibe associado ao rituximabe ou bendamustina associada ao rituximabe. Um aspecto particularmente relevante é que esse estudo foi conduzido exclusivamente em pacientes com LLC/LLPC previamente tratados com iBTKs covalentes, sem restrições quanto ao número de terapias anteriores ou critérios limitantes relacionados ao risco, reproduzindo características de uma coorte de vida real².

Foram randomizados 238 pacientes, dos quais 119 receberam pirtobrutinibe. Em ambos os braços do estudo, os pacientes apresentavam uma média de três linhas terapêuticas prévias. Após uma mediana de acompanhamento de 11,6 meses, o pirtobrutinibe demonstrou uma redução de 45% no risco de progressão da doença ou óbito em comparação ao braço controle (HR = 0,55; 95%CI: 0,38-0,78). Esses benefícios foram consistentes nos diversos subgrupos analisados, incluindo pacientes previamente tratados com venetoclax, com cariótipo complexo e com mutações em TP53 e/ou del(17p), reforçando sua eficácia em uma população altamente heterogênea e de difícil tratamento³.

Além disso, o pirtobrutinibe reduziu em 65% o risco de eventos como progressão ou morte (EFS) e em 62% o risco de necessidade de um novo tratamento (TTNT). Os dados de sobrevida global (OS) ainda são imaturos e a mediana não foi alcançada em nenhum dos braços. Em relação à segurança, o pirtobrutinibe apresentou um perfil favorável, com menor incidência de toxicidades de grau 3 ou superior relacionadas ao tratamento (55,2% versus 71,6% no grupo controle) e menor taxa de descontinuação devido a efeitos adversos³.

O estudo BRUIN CLL-321 é o primeiro a avaliar exclusivamente pacientes com LLC/LLPC previamente tratados com iBTKs covalentes, incluindo aqueles com características de alto risco, refletindo uma população semelhante a uma coorte de vida real. Nesse contexto, o Jaypirce® (pirtobrutinibe) demonstrou excelente desempenho, com melhora significativa na sobrevida livre de progressão e um perfil de segurança altamente favorável, consolidando-se como uma opção promissora para essa população de difícil tratamento.

Referências:

1. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2023.
2. Sharman JP, Jurczak W, Coombs CC, et al. BRUIN CLL-321: A Phase 3 Open-Label, Randomized Study of Pirtobrutinib Versus Investigator’s Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in BTK Inhibitor Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (Trial in Progress). Blood 2021.
3. Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. [886] BRUIN CLL-321: Randomized Phase III Trial of Pirtobrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab (IdelaR) or Bendamustine Plus Rituximab (BR) in BTK Inhibitor Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. ASH 2024.