Associação entre inibidor de HIF-2α, MK-6482 e cabozantinibe é destaque no ASCO GU 2021

Belzutifan (MK-6482) é um inibidor do HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2α), que demonstrou atividade antitumoral e segurança favoráveis como monoterapia, em um estudo de fase I de pacientes com carcinoma renal de células claras (CRcc) metastático

Durante o 2021 Genitourinary Cancers Symposium, foi apresentada uma análise preliminar do estudo de fase II (NCT03634540), que investiga a combinação de belzutifan (MK-6482) e cabozantinibe, em pacientes com carcinoma renal de células claras (CRcc) avançado, previamente tratados (coorte 2), incluindo imunoterapia e inibidores de tirosina quinase (TKI). A coorte 1, por sua vez, envolve pacientes que foram expostos à mesma estratégia de intervenção, porém virgens de tratamento anterior.

Na coorte 2, foram recrutados indivíduos com CRcc metastático, que receberam não mais do que dois regimes de tratamento sistêmico prévios. Inicialmente, seis participantes, tanto da coorte 1 quanto da 2, foram tratados com belzutifan 120 mg e cabozantinibe 60 mg, por via oral, uma vez ao dia, por 21 dias. Um comitê de revisão de segurança realizou uma avaliação inicial da eficácia em pacientes que receberam ≥ uma dose de tratamento e que foram acompanhados por ≥ 6 meses.

Os desfechos primários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO) segundo a análise do investigador por RECISTv1.1. Desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e duração da resposta (DDR). A segurança foi avaliada em todos os participantes da coorte. 

Resultados: 

A segurança e tolerabilidade de belzutifan 120 mg mais cabozantinibe 60 mg foram observadas nos primeiros seis pacientes. Apenas um apresentou toxicidade limitante (síndrome mão-pé). Portanto, esse esquema foi determinado como a dose de fase II recomendada.

Ao todo, 53 participantes foram incluídos na população de análise de segurança. A idade média foi de 64 anos; 73,6% eram do sexo masculino; 54,7% tinham ECOG 1; 28 (52,8%) receberam terapias de 1ª linha e 24 (45,2%) de 2ª linha prévias. O tempo médio, desde a inscrição até o corte de dados, foi de 11,3 meses para aqueles com ≥ 6 meses de acompanhamento (n = 41).

A TRO confirmada foi de 22,0% (9 respostas parciais) e 90,2% tiveram alguma redução do tumor. A taxa de controle da doença (resposta completa + resposta parcial + doença estável) foi de 92,7%.

A mediana da DDR não foi alcançada; todas as respostas estavam em andamento. A mediana da SLP foi de 16,8 meses. A taxa de SLP em 6 meses foi de 78,3%. A taxa de SG em 6 meses foi de 95,0%.

Enquanto 98,1% dos pacientes experimentaram um evento adverso relacionado ao tratamento (TRAE), 92% foram de grau 1 e 2. TRAEs mais comuns (≥30%) foram anemia (75,5%), fadiga (67,9%), síndrome mão-pé (52,8%), diarreia (45,3%), hipertensão (43,4%), náuseas (35,8%) e aumento de ALT ou AST (32-34%). A incidência de TRAEs de grau 3 maior do que 5% foi hipertensão (22,4%), anemia (11,3%), fadiga (11,3%) e aumento de ALT (5,7%). Dois pacientes tiveram hipóxia de grau 3 (3,8%). Não houve TRAEs de grau 4 ou mortes. As interrupções devido a TRAEs ocorreram em seis pacientes (11,3%) para belzutifan e oito (15,1%) para cabozantinibe.

Os autores concluem que, nesta análise preliminar, belzutifan, em combinação com cabozantinibe, demonstrou atividade antitumoral promissora em pacientes previamente tratados com CRcc metastático. A segurança foi consistente com os perfis individuais de cada agente 

Referências:  

1. Choueiri TK, et al. Phase 2 study of the oral hypoxia-inducible factor 2α (HIF-2α) inhibitor MK-6482 in combination with cabozantinib in patients with advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Abstract 272. 2021 Genitourinary Cancers Symposium. DOI:10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.272.

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