Associações do HLA com toxicidade endócrina relacionada à imunoterapia

Associações de HLA com sistema imunológico endócrino (irAEs), especialmente em diabetes mellitus (ICI-DM), sugerem um mecanismo compartilhado com T1DM 

Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico endócrino (irAEs), como disfunção tireoidiana (ICI-T), diabetes mellitus (ICI-DM) e hipofisite (ICI-HP), induzidos por inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), representam um desafio significativo para pacientes com câncer devido à sua natureza em grande parte irreversível. Embora variações no HLA estejam ligadas a condições autoimunes, os dados sobre a associação entre irAEs endócrinos e tipos de HLA são limitados. 

Foram analisados 6300 pacientes submetidos a tratamento com ICIs em diversos centros localizados nos Estados Unidos, Canadá, Europa e Austrália, abrangendo diferentes tipos de câncer. Entre os efeitos adversos endócrinos mais prevalentes observados, destacaram-se ICI-T (806 casos), seguido por ICI-HP (163 casos) e ICI-DM (75 casos). A insuficiência adrenal induzida por ICIs foi categorizada como ICI-HP, a menos que estivesse acompanhada por elevados níveis de ACTH. A genotipagem e a imputação do HLA foram conduzidas de forma independente em cada instituição. Avaliou-se as associações entre os tipos de HLA e irAEs em pacientes de ascendência europeia, com ajuste para tipo de imunoterapia, tipo de câncer, sexo, idade e principais componentes em cada centro. A meta-análise foi realizada mediante uma abordagem ponderada de variância inversa, com significância estabelecida em um valor-p ajustado para a taxa de descoberta falsa (FDR) de 0,05. 

No grupo ICI-DM, foi encontrada uma associação significativa com HLA DRB1*04:01 (OR=2,45, FDR=0,002), conhecido por aumentar o risco de diabetes tipo 1 (T1DM) em ascendência europeia. Além disso, foram identificadas cinco associações nominais, incluindo DRB1*0301 (OR=2,16, FDR=0,07), um HLA conhecido para T1DM em ascendência europeia. Para ICI-HP, sete tipos de HLA mostraram associações significativas, especialmente DRB1*14:01 (OR=3,98, FDR=0,02), DRB1*07:01 (OR=1,86, FDR=0,02) e o haplótipo C*07:02 (OR=1,79, FDR=0,02). Enquanto as associações DR7 e DR14 eram novas, C*07:02 estava em desequilíbrio de ligação com DR15 e DQB1*06:02, previamente associados à ICI-HP. Nenhum tipo de HLA foi associado à ICI-T. 

Os resultados apresentados revelaram associações de HLA com irAEs endócrinos, especialmente em ICI-DM, sugerindo um mecanismo compartilhado com T1DM. Além disso, foram identificadas novas associações de HLA com ICI-HP, potencialmente impactando o cuidado clínico. Mais investigações são necessárias para determinar a utilidade da tipagem de HLA na previsão e manejo de irAEs e orientar decisões de tratamento do câncer antes da iniciação de ICI. 

Referências: 

Quandt Z et al. HLA associations with immunotherapy related endocrine toxicity. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2516). ASCO ® 2024. Disponível em: https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232475. Acessado em 31/05/2024.