Atividade antitumoral de belzutifan (anti-HIF2α) em pacientes com hemangioblastomas

Administração de belzutifan em pacientes com hemangioblastoma com ou sem cistos associados demonstra redução do crescimento tumoral ligado a boas taxas de resposta, controle da doença e sobrevida livre de progressão

 A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença hereditária rara causada por variantes germinativas patogênicas no gene VHL. Essa enfermidade está associada ao desenvolvimento de diversas neoplasias malignas, como os hemangioblastomas (HBs) no sistema nervoso central (SNC). Mutações em VHL reduzem a atividade da proteína VHL que, portanto, resulta na estabilização de subunidades de HIF e, consequentemente, gera ativação de vias relacionadas ao aumento da vascularização. Diante desse cenário, o belzutifan atua como um inibidor de HIF-2α de segunda geração, que bloqueia a ativação constitutiva da via de HIF, cessando as sinalizações favoráveis ao crescimento tumoral. 

O estudo de fase II LITESPARK-004 avaliou taxa de resposta objetiva (ORR), duração de resposta (DOR), tempo até resposta (TTR) e sobrevida livre de progressão (SLP) em 61 pacientes, dos quais 50 (82%) pacientes apresentavam a incidência de ao menos um HB em SNC no baseline e, dentre eles, 59% foram previamente submetidos a pelo menos uma cirurgia no SNC dentro de 4 anos antes do início da terapia. As análises apresentaram os seguintes resultados: 

* ORR à 44% (n= 22; 95% CI: 30-59; 4 Respostas completas, 18 Respostas Parciais) 

* Taxa de controle da doença à 90% (n = 45; 95% CI: 78-97) 

* Mediana de TTR à 5,4 meses (2,3-33,1 meses) 

* Mediana de SLP à Não alcançada (95%CI: 38 meses-NR) 

* Mediana de taxa de crescimento linear à –1,6 mm/ano (-7,0 a -3,1) 

Dos 50 pacientes, 25 (50%) possuíam ao menos uma lesão mensurável excluindo os cistos associados. Nesse grupo, a ORR foi de 76% (95% CI: 55-91; 1 RC, 18 RP), a mediana de TTR de 3,1 meses (2,5-27,8 meses) e a mediana de SLG não foi atingida (95%CI: 36 meses – NR), a mediana de taxa de crescimento linear obtida foi de –1,1 mm/ano (–3,9 a –0,1). Com relação às toxicidades, apenas 2 pacientes (3%) descontinuou o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento. 

Dessa forma, os dados indicam que a administração de belzutifan demonstrou resultados consistentes de resposta duradoura, indicando atividade antitumoral em hemangioblastomas em sistema nervoso central com mais de 3 anos de tratamento. 

Referência:

1. Jonasch E, Donskov F, Iliopoulos O, Rathmell WK, Narayan VK, Maughan BL, Oudard S, Else T, Maranchie JK, Welsh SJ, Thamake S, Park EK, Perini RF, Linehan WM, Srinivasan R; MK-6482-004 Investigators. Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease. N Engl J Med. 2021.  
2. Iliopoulos O, Iversen ABB, Beckermann K, et al. Belzutifan treatment for von Hippel-Lindau (VHL) disease–associated central nervous system (CNS) hemangioblastomas (HBs) in the phase 2 LITESPARK-004 study. ASCO 2023.