Atualização do KEYNOTE-522 confirma a eficácia de pembrolizumabe para um amplo espectro de pacientes com TNBC inicial

 O benefício com o anti-PD-1, pembrolizumabe, se estende a mulheres com TNBC inicial independente do acometimento linfonodal, estádio da doença, presença ou ausência de menopausa, status HER2 e DHL

Durante o 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium, foram apresentadas análises de sensibilidade pré-especificadas e de subgrupos para sobrevida livre de eventos (SLE) do KEYNOTE-522 (NCT03036488), um estudo de fase 3 de quimioterapia mais pembrolizumabe ou placebo como terapia neoadjuvante seguida de pembrolizumabe versus placebo adjuvante em pacientes com câncer de mama triplo negativo.  

Pacientes com câncer de mama triplo negativo previamente não tratadas, não metastático e confirmado centralmente (estágio T1c N1-2 ou T2-4 N0-2 por AJCC) foram randomizadas 2:1 para pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas ou placebo, ambos administrados com 4 ciclos de paclitaxel + carboplatina, seguidos de 4 ciclos de doxorrubicina ou epirrubicina + ciclofosfamida (fase neoadjuvante). Após a cirurgia definitiva, as pacientes receberam pembrolizumabe ou placebo por 9 ciclos ou até a recorrência ou toxicidade inaceitável (fase adjuvante).  

As pacientes foram estratificadas por acometimento linfonodal (positivo ou negativo), tamanho do tumor (T1/T2 ou T3/T4) e esquema de carboplatina (semanal ou a cada 3 semanas). Os desfechos primários duplos são a taxa de resposta patológica completa (pCR) e sobrevida livre de eventos (SLE). Ao todo, 5 análises de sensibilidade pré-especificadas para SLE foram realizadas, incluindo regras alternativas de censura, nova terapia anticâncer para doença metastática, margem positiva na última cirurgia, segundo câncer primário (não mamário) e segundo câncer primário de mama. 

Os efeitos do tratamento para análise de SLE foram examinados em subgrupos de pacientes pré-especificadas definidos por envolvimento linfonodal (positivo ou negativo), estádio da doença (II ou III), status da menopausa (pré-menopausa ou pós-menopausa), HER2 (2+ por IHC, mas FISH- ou 0/1+ por IHC) e DHL (maior ou menor em relação ao limite de normalidade). 

Resultados: 

Entre 1174 pacientes randomizadas, 784 foram designadas aleatoriamente para o grupo pembrolizumabe + quimioterapia e 390 para o grupo placebo + quimioterapia. O acompanhamento médio foi de 39,1 meses no momento do corte de dados em 23 de março de 2021. Na análise de sensibilidade segundo regras alternativas de censura, 14,3% das pacientes experimentaram um evento no braço experimental versus 21,5% no braço controle (HR 0,64; IC 95% 0,48-0,84). As taxas de SLE aos 36 meses foram 85,3% versus 77,9%, respectivamente. 

As pacientes no braço experimental para análise de sensibilidade de acordo com a nova terapia anticâncer para doença metastática tiveram uma ocorrência de SLE de 15,7% versus 23,8% no grupo de controle (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,82). De acordo com a análise pré-especificada para margem positiva na última cirurgia, as taxas foram de 15,6% versus 23,1%, respectivamente (HR 0,65; IC 95% 0,50-0,85) com taxas de SLE aos 36 meses de 84,6% versus 77,5%, respectivamente.  

Os eventos de SLE ocorreram em 14,8% versus 22,6% dos pacientes nos braços experimental e controle, respectivamente, para a análise de sensibilidade para um segundo câncer primário não mamário (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,84). Finalmente, a análise de sensibilidade para um segundo câncer primário de mama resultou em taxas de 16,1% versus 24,4% (HR 0,63; IC 95% 0,48-0,82), respectivamente.  

Pembrolizumabe mais quimioterapia seguido por pembrolizumabe adjuvante também resultou em melhores desfechos de SLE, independentemente do acometimento linfonodal. Em pacientes com linfonodo negativo, eventos relatados ocorreram em 11,4% no grupo experimental versus 18,6% no braço de controle (HR 0,58; IC 95% 0,37-0,91). A taxa de SLE aos 36 meses foi de 88,6% no braço experimental (n = 376) versus 82,2% no braço controle (n = 194). Pacientes com comprometimento linfonodal tiveram eventos na taxa de 19,6% versus 29,1% nos braços experimental e controle, respectivamente (HR 0,65; IC 95% 0,46-0,91). As taxas de SLE aos 36 meses foram de 80,7% no braço experimental (n = 408) versus 71,5% no braço controle (n = 196). 

Pacientes com doença em estádio II apresentaram eventos de SLE a uma taxa de 11,7% versus 18,6% nos braços experimental e controle, respectivamente (HR 0,60; IC 95% 0,42-0,86). As taxas de SLE aos 36 meses foram de 88,6% no braço experimental (n = 590) versus 81,7% no braço de controle (n = 291). Eventos de SLE foram relatados em 27,8% versus 39,8%, respectivamente, para aquelas com doença em estádio III; as taxas de SLE aos 36 meses foram 71,8% (n = 194) versus 62,0% (n = 98), respectivamente. 

O benefício estendeu-se às mulheres independente do estado da menopausa com HRs de 0,62 (IC 95% 0,42-0,91) e de 0,64 (IC 95% 0,44-0,93), favorecendo pembrolizumabe adjuvante para pacientes que estavam na pré-menopausa e pós-menopausa, respectivamente. Além disso, pacientes com doença HER2-positivo 2+ por IHQ com FISH negativo (HR 0,73; IC 95% 0,43-1,24) e aquelas com HER2 0 a 1 por IHQ (HR 0,60; IC 95% 0,44-0,82) também apresentaram benefício com o regime experimental. 

Os autores concluem que os resultados atualizados do KEYNOTE-522 demonstram robusto benefício com o anti-PD-1, independente do acometimento linfonodal, estádio da doença, presença ou ausência de menopausa, status HER2 e DHL. Os achados confirmam a eficácia de pembrolizumabe para um amplo espectro de pacientes com câncer de mama triplo negativo estádio inicial. 

Referências:
1. Schmid P, et al. KEYNOTE-522 study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs placebo for early-stage TNBC: Event-free survival sensitivity and subgroup analyses. 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS1-01. 2021. 
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