Atualizações do KEYNOTE-716: Pembrolizumabe em adjuvância no tratamento de melanoma cutâneo IIB e IIC

Análise interina do KEYNOTE-716 demonstra benefícios clínicos do pembrolizumabe em regime de adjuvância no tratamento de pacientes com melanoma cutâneo ressecado IIB e IIC, apresentando redução do risco de recorrência e aumento de sobrevida livre de metástase a distância

O estudo clínico KEYNOTE-716 de fase III, randomizado, placebo-controle, duplo-cego, com grupos paralelos e em duas partes (adjuvante e rechallenge/crossover), avalia o uso de pembrolizumabe (pembro) em regime adjuvante em pacientes acima de 12 anos diagnosticados com melanoma cutâneo de alto risco, que passaram por cirurgia de ressecção e foram classificados com estadiamento IIB e IIC (TNM estadiamentos T3b ou T4 com biópsia de linfonodo-sentinela negativa). Anteriormente, esse estudo demonstrou redução significativa no risco de recorrência ou óbito em um perfil de segurança manejável¹. Atualizações do estudo, apresentado no Congresso Mundial da ASCO 2022, trouxe os resultados de sobrevida livre de metástase à distância (DMFS) e sobrevida livre de recorrência (RFS) em maior tempo de follow-up².  

976 pacientes foram randomizados 1:1 (estratificados por estadiamento T e espectro pediátrico) em dois braços:  200mg de pembro (2mg/kg em pacientes pediátricos) e o segundo sendo o braço placebo; ambos administrados uma vez a cada 3 semanas até totalizarem 17 ciclos, de modo que o tratamento continuou até que houvesse recorrência ou toxicidade grave. Pacientes que receberam placebo inicialmente ou que não tiveram progressão da doença em 6 meses, foram expostos ou reexpostos a pembro em mesmo regime até recorrência. 

A análise interina teve como desfecho primário a avaliação de RFS e secundário a avaliação de DMFS. Sendo assim, a mediana de follow-up foi de 26,9 meses (4,6 a 39,2) de modo que a terapia adjuvante com pembro aumentou significativamente a sobrevida livre de metástase à distância quando comparada ao placebo (HR 0,64, 95% CI 0,47-0,88; P=0,0029; mediana não alcançada em ambos os grupos), sendo a taxa de DMFS, após 24 meses, de 88,1% no grupo tratado com pembro e 82,2% no grupo placebo. A redução do risco de recorrência se manteve consistente com relação aos resultados anteriores (HR 0,64; 95% CI 0.50-0.84), sendo a taxa de RFS de 81,2% vs 72,8% entre pembro e placebo. 

Avaliando as toxicidades graves (≥ grau 3) causa-independente entre pembro e placebo, foram notificados 28,4% e 20%, respectivamente, sendo que quando avaliados, a frequência de eventos adversos relacionados ao fármaco foi de 17,2% e 4,9% sem óbitos relacionados às drogas. Eventos adversos imunomediados foram relatados em 37,7% e 9,3% dos pacientes tratados com pembro vs placebo, respectivamente, sendo o hipotireoidismo o mais comum (17,2% e 3,7%). 

As atualizações do estudo KEYNOTE-716 além de manter a redução do risco de recorrência atribuída a pembro em adjuvância, apresenta o aumento da sobrevida livre de metástase à distância atrelado a um bom perfil de segurança com toxicidades manejáveis. Maior RFS e maior DMFS reforçam a aplicabilidade de pembrolizumabe no regime adjuvante em pacientes com melanoma cutâneo ressecado estadiamento IIB e IIC. 

Referência:  

1. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, Del Vecchio M, Mackiewicz J, Chiarion-Sileni V, de la Cruz Merino L, Khattak MA, Schadendorf D, Long GV, Ascierto PA, Mandala M, De Galitiis F, Haydon A, Dummer R, Grob JJ, Robert C, Carlino MS, Mohr P, Poklepovic A, Sondak VK, Scolyer RA, Kirkwood JM, Chen K, Diede SJ, Ahsan S, Ibrahim N, Eggermont AMM; KEYNOTE-716 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2022 Apr 30;399(10336):1718-1729. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00562-1. Epub 2022 Apr 1. PMID: 35367007. 
2. Georgina V. Long, et al. Distant metastasis-free survival with pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma:The phase 3 KEYNOTE-716 study. ASCO 2022