Avaliação de risco após o início da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com carcinoma urotelial

O estudo de fase II RETAIN propõe uma avaliação de risco em pacientes com carcinoma de bexiga músculo-invasivo através da combinação de biomarcadores e estadiamento clínico para direcionamento de cistectomia ou quimioradiação

Atualmente, o tratamento convencional para carcinoma de bexiga músculo-invasivo (CBMI) é feito a partir da administração de quimioterápicos neoadjuvantes baseados em cisplatina (QTneo), seguido por quimioradioterapia ou por cistectomia. Contudo, tanto a cistectomia como a quimioradição possuem toxicidade de curto e longo prazo e implicações na qualidade de vida (QV) dos pacientes.

Mutações em genes de resposta/reparo à danos do DNA estão associados com a regressão do estadiamento patológico após QTneo. Assim, a hipótese desse estudo é que a combinação de biomarcadores selecionados e estadiamento clínico identificaria os pacientes prospectivamente para seguirem para cistectomia ou quimioradiação através de um algoritmo de prevenção.

Dessa forma, pacientes com CBMI foram avaliados neste estudo de fase II, de não inferioridade e de braço único, para análise de risco após início do tratamento. Pacientes com carcinoma urotelial e estágio cT2-T3N0M0 receberam QTneo com aceleração de M-VAC. Foram realizados sequenciamento em amostras de ressecção transuretral de bexiga (RTU) pré QTneo para pesquisa das mutações em ATM, ERCC2, FANCC ou RB1. Os pacientes que participaram do estudo e começaram a avaliação de risco pré-definida (AR) foram aqueles com 1 ou mais mutações, não apresentaram nenhuma evidência clínica de reestadiamento por RTU, citologia urinária e exame de imagem pós QTneo. Os pacientes remanescentes foram submetidos à terapia intravesical na bexiga.

O desfecho primário do estudo consiste na sobrevida livre de metástase (SLM) em até 2 anos para toda a cohort. A avaliação de risco foi considerada inferior ao tratamento padrão se o limite inferior exato 1-sided 95% CI > 64% em SLM. Além disso, o estudo contou com 70 pacientes com 4.5% de erro tipo I e um poder de 81.6%.

O estudo consistiu no acompanhamento de 71 pacientes de 4 centro acadêmicos durante 33 meses. A idade mediana da cohort foi de 70 anos (47-83) e 74% da população eram do sexo masculino, sendo 92% caucasianos. Além disso, 81% dos pacientes tinham ECOG PS 0 e 79% eram cT2 e 90% dos pacientes completaram os 3 ciclos de M-VAC com 17% grau 3-4 eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAES). Em relação à avaliação das mutações, 33 pacientes (46%) apresentaram mutações relevantes e assim 26 pacientes (37%) iniciaram a AR. Com a mediana de acompanhamento de 41 meses, 47 pacientes (66%) não desenvolveram metástases (IC 54%-77%). Os dois anos de SLM para os pacientes do grupo avaliado foi de 72% (limite inferior exato 1-sided 95% CI=62%).

Em análise pós-hoc, completaram os 2 anos de SLM 65% dos pacientes do grupo de AR(IC 44%-83%) e 76% dos pacientes restantes (IC 60% – 87%) (p=0.42). Em relação à recorrência, no grupo AR, 18 pacientes (69%) apresentaram recorrência local, 8 pacientes realizaram cistectomia, 2 receberam quimioradiação e 13 foram livre de metástase com o órgão intacto. Dentre os 10 pacientes (38%) no grupo AR que desenvolveram metástase, 9 tiveram recorrência na localização primária.

A SG de 2 anos no grupo de AR foi de 89% (IC 68%-96%) e 83% no grupo total (IC 72%-90%).  Importante ressaltar que não foram observadas associações entre a presença de mutações e SLM ou recorrência do carcinoma urotelial.

Os resultados mostraram que 72% da taxa de SLM de 2 anos na cohort CBMI do grupo AR não satisfizeram a condição pré-específica de não inferioridade. Somado a isso, 38% dos pacientes que avaliados com abordagem de AR desenvolveram doença metastática e a maioria dos pacientes apresentaram recorrência no local da doença primária.

Dessa forma, os autores concluem que apesar de 50% dos pacientes do grupo de AR evitarem a cistectomia sem doença metastática, durante o acompanhamento mediano de 41 meses, se faz necessário maior refinamento dessa abordagem.

Referência:

1- GEYNISMAN M. Daniel et al. A phase II trial of risk-enabled therapy after initiating neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer (RETAIN). J CLIN ONCOL 41, 2023 (suppl 6; abstr 438).