Avaliação de Trastuzumabe-Deruxtecan para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastático com mutação em HER-2

Estudo de fase II DESTINY-Lung02 demonstra resultados de eficácia satisfatória com menor toxicidade de trastuzumabe-deruxtecan na dose de 5,4 mg/kg a cada 3 semanas em comparação a dose de 6,4 mg/kg 

O trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) é um conjugado droga-anticorpo que se liga ao receptor HER2 em células tumorais para entregar o inibidor de topoisomerase deruxtecan, promovendo morte dessas células. Aproximadamente 2 a 4% dos cânceres de pulmão de células não pequenas (CPCNP) possuem mutações no gene HER2, e o estudo prévio DESTINY-Lung01 demonstrou eficácia desse medicamento na dose de 6,4 mg/kg a cada três semanas (Q3W) em pacientes com CPCNP apresentando mutações em HER2, levando à aprovação de seu uso nesse contexto. Entretanto, a observação de desenvolvimento de doença intersticial pulmonar/pneumonite em 27,5% dos pacientes nesse estudo destaca a necessidade de avaliação de regimes menos tóxicos para uso desse medicamento. 

Em diversos cânceres demonstrou-se eficácia do T-DXd na dose de 5,4 mg/kg Q3W, mas essa dose não havia sido avaliada em CPCNP. Assim, o estudo de fase II DESTINY-Lung02 (NCT04644237) objetivou avaliar a segurança e eficácia dessa dosagem nesse câncer. Os resultados de análises interinas desse estudo, publicados no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) de 2022 (Ref. 1), levaram a aprovação desse regime para o tratamento dessa doença; mais recentemente os resultados das análises primárias do estudo foram publicados na revista científica Journal of Clinical Oncology (Ref. 2), e serão discutidos a seguir. 

O estudo abrange 47 centros em 4 continentes (Ásia, Europa, América do Norte e Oceania) e recrutou, entre março de 2021 e março de 2022, 152 pacientes com CPCNP metastático com mutações ativadoras em HER2 (149 no domínio quinase e 3 no domínio extracelular) e com ao menos uma linha de tratamento prévia, incluindo quimioterapia baseada em platina (todos os pacientes), anti-PD-L1 (75%), radioterapia (54,6%) e cirurgia (25%). Esses pacientes foram randomizados (2:1) de forma estratificada pelo uso prévio de anti-PD-L1 para receber 5,4 mg/kg (N = 102) ou 6,4 mg/kg (N = 50) de T-DXd Q3W, e avaliados quanto a taxa de resposta global (desfecho primário), taxa de controle da doença, duração da resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, de eventos adversos graves e de eventos adversos de interesse especial: doença intersticial pulmonar/pneumonite (DIP/P) e disfunção ventricular esquerda (DVE). O estudo não apresentou poder estatístico para comparação entre os dois grupos de tratamento, e os resultados foram apresentados de forma descritiva. 

Com o tempo mediano de seguimento de 11,5 meses (variando de 1,1 – 20,6), no grupo recebendo a dose de 5,4 mg/kg Q3W a taxa de resposta global foi de 49% (IC95%: 39 – 59,1), sendo composta de uma resposta completa (1%) e 49 pacientes (48%) apresentaram resposta parcial; o tempo mediano de duração de resposta nesse grupo foi de 16,8 meses (IC95%: 6,4 – NA) e o tempo mediano para resposta inicial foi de 1,8 meses (1,2 – 7). Já no grupo recebendo a dose de 6,4 mg/kg Q3W, o acompanhamento mediano foi de 11,8 meses (0,6 – 21) e a taxa de resposta global foi de 56% (IC95%: 41,3 – 70), composta de 2 respostas completas (4%) e 26 (52%) respostas parciais; o tempo de duração de resposta mediano não foi atingido e o tempo mediano para resposta inicial foi de 1,6 meses (1,2 – 11,2). A taxa de respondedores com resposta sustentada em 12 meses foi de 54,4% (IC95%: 37,6 – 68,5) e 64,1% (IC95%: 38,2 – 81,4) nos grupos recebendo as doses de 5,4 e 6,4 mg/kg Q3W, respectivamente.  

Por fim, a sobrevida livre de progressão mediana nos grupos tratados com 5,4 ou 6,4 mg/kg Q3W foram de 9,9 meses (7,4 – NA) e 15,4 meses (8,3 – NA), respectivamente, enquanto as taxas de sobrevida livre de progressão em 12 nesses grupos foram 45% (IC95%: 33 – 56) e 53% (IC95%: 36 – 67). A sobrevida global mediana no grupo tratado com 5,4 mg/kg foi 19,5 meses (IC95%: 13,6 – NA) e não foi atingida no grupo tratado com 6,4 mg/kg. Em 12 meses as taxas de pacientes vivos nesses grupos foram 67% (IC95%: 56 – 76) e 73% (IC95%: 57 – 84), respectivamente. As taxas de resposta não variaram entre subgrupos definidos pelo número de linhas de tratamento prévio ou pela presença de metástase em sistema nervoso central 

Em relação à segurança, eventos adversos de qualquer grau foram observados em todos os pacientes, sendo os mais comuns nos grupos tratados com 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg náusea (67,3% e 82%, respectivamente), neutropenia (42,6% e 56%), fadiga (44,6% e 50%) e diminuição do apetite (39,6% e 50%); os eventos adversos de grau 3 ou superior mais comuns foram neutropenia (18,8% e 36%) e anemia (10,9% e 16%).  

Eventos adversos relacionados ao medicamento ocorreram em 97 pacientes (96%) tratados com 5,4 mg/kg e em 50 pacientes (100%) tratados com 6,4 mg/kg; desses, eventos de grau 3 ou superior ocorreram em 38,6% (IC95%: 29,1 – 48,8) dos pacientes no primeiro grupo e em 58% (IC95%: 43,2 – 71,8) dos pacientes no segundo grupo. Nesses grupos, as taxas de abandono de tratamento devido a eventos adversos foram de 13,9% e 20%, respectivamente, as taxas de redução de dose foram 16,8% e 32%, e taxas de interrupção de tratamento foram de 26,7% e 48%.  

Por fim, 13 pacientes (12,9%, IC95%: 7 – 21) no grupo tratado com 5,4 mg/kg desenvolveram DIP/P (quatro de grau 1, sete de grau 2, um de grau 3 e um de grau 5), enquanto no grupo tratado com 6,4 mg/kg, 14 pacientes (28%, IC95%: 16,2 – 42,5) desenvolveram esse quadro (sendo quatro de grau 1, nove de grau 2 e 1 de grau 5). Em relação a DVE, esse quadro ocorreu em apenas um paciente (0,7%) no grupo de menor dose (grau 1) e em nenhum paciente no grupo tratado com 6,4 mg/kg.  

Assim, o estudo conclui que, apesar das taxas de resposta numericamente reduzidas, o tratamento com 5,4 mg/kg Q3W apresentou melhor segurança e menor toxicidade quando comparado ao tratamento com 6,4 mg/kg Q3W e sugerem que essa pode ser uma alternativa terapêutica para pacientes com CPCNP metastático com mutação em HER2 considerando-se a sua boa razão risco/benefício. 

Referências

1. Goto et al. LBA55 – Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINY-Lung02 trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. Doi.: https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1089
2. Goto et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. Journal of Clinical Oncology 00:1-12. Doi: https://doi.org/10.1200/JCO.23.01361