Avaliação de tucatinibe + (paclitaxel + trastuzumabe + pertuzumabe) no tratamento do câncer de mama HER2+ de alto risco

O estudo I-SPY 2 avaliou a segurança da adição do tucatinibe, um inibidor tirosina quinase, no tratamento do câncer de mama HER2+ de alto risco estágio II/III. Resultados mostraram que a combinação não foi segura para as pacientes

I-SPY 2 é um estudo multicêntrico de fase 2 que usa randomização adaptativa de resposta dentro de subtipos moleculares definidos pelo status do receptor e risco MammaPrint (MP) para avaliar novos agentes para terapia neoadjuvante para mulheres com câncer de mama de alto risco. Desta forma, um dos objetos do estudo foi avaliar a eficácia e segurança do tucatinibe, um potente inibidor de tirosina quinase, seletivo para HER2 vs o fator de crescimento epidérmico (EGFR) e é também utilizado em casos de metástases cerebrais. A segurança e eficácia de tucatinibe combinado com paclitaxel, pertuzumabe e trastuzumabe são desconhecidas e foram testadas em um ensaio de segurança planejado de pacientes do estudo I-SPY 2. 

 A partir disso, foram incluídas mulheres com tumores ≥ 2,5 cm para triagem. Apenas pacientes com tumores que eram HER2 positivo por FISH eram elegíveis para este tratamento. O tratamento incluiu tucatinibe (dose máxima de 300 mg) BID por 12 semanas, com paclitaxel (80 mg / m2) semanal e trastuzumabe (2 mg / kg semanalmente após a carga), e pertuzumabe (420 mg a cada 3 semanas após a carga), seguido por doxorrubicina/ciclofosfamida (AC) a cada 2 semanas por 4 semanas. O grupo controle recebeu paclitaxel semanal e trastuzumabe com pertuzumabe por 12 semanas seguidas por AC a cada 2 semanas por 4 semanas. Além disso, todos os pacientes passaram por imagens de ressonância magnética em série e a resposta nas semanas 3 e 12 são combinadas com dados de resposta patológica completa (pCR) em tempo real para estimar e atualizar continuamente a pCR previsto para cada braço de teste. 

O objetivo do estudo é identificar/graduar regimes com ≥85% de probabilidade preditiva de sucesso (ou seja, demonstrar superioridade em relação ao controle) em um ensaio futuro, de fase 3, com 300 pacientes, de tratamento neoadjuvante, tendo como desfecho primário a pCR.  

Por conseguinte, 20 pacientes foram avaliados no braço de tratamento com tucatinibe. O braço de controle incluiu 329 controles histológicos. A dose inicial de tucatinibe foi de 300 mg BID. Após do recrutamento dos primeiros 8 pacientes, havia 3 pacientes com elevações nos testes de função hepática (LFT) de grau 3, 2 pacientes com grau 2, 3 com diarreia, 1 paciente com neutropenia de grau 2 e 1 paciente com náusea de grau 3. Após esta revisão de segurança, a dose de tucatinibe foi reduzida para 250 mg BID. Entre 5 pacientes adicionais recrutados, 3 desenvolveram anormalidades LFT de grau 2/3. O protocolo foi então modificado para tucatinibe 150 mg BID dias 1-28 e, em seguida, 250 mg BID dias 29-84; 7 pacientes foram tratados. Os dados de segurança foram revisados ​​após o registro de 20 pacientes; o braço de tratamento foi então suspenso devido a elevações semelhantes de LFT, independentemente da redução da dose de tucatinibe. 7 de 20 pacientes (35%) apresentaram elevação reversíveis de ALT/AST de grau 3  ou superior. Sobre a eficácia, 12 de 14 pacientes avaliáveis ​​tiveram > 80% de redução do volume do tumor em 12 semanas, medido por avaliação de ressonância magnética do volume funcional do tumor. 

 O objetivo deste braço de tratamento era determinar a segurança da adição de tucatinibe à combinação de paclitaxel/trastuzumabe/pertuzumabe. A partir dos resultados, conclui-se que a adição de tucatinibe resultou em aumentos de LFT inaceitáveis, mas reversíveis, apesar da diminuição da dose de tucatinibe. A terapia contendo tucatinibe resultou em uma redução de > 80% no volume do tumor em 12 semanas em 86% dos pacientes. Por fim, o tucatinibe mostrou um alto nível de atividade quando combinado com paclitaxel/trastuzumabe/pertuzumabe, mas a combinação não é viável. 

Referências:
PD8-07 – David A Potter et al., Evaluation of Tucatinib + (Paclitaxel + Pertuzumab + Trastuzumab) followed by AC in high-risk HER2 positive (HER2+) stage II/III breast cancer: Results from the I-SPY 2 TRIAL. Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®.