Avaliação do benefício da adição do modificador de hipóxia nimorazol à radioterapia em cânceres hipóxicos de cabeça e pescoço

Estudo NIMRAD mostrou que a adição do modificador de hipóxia nimorazol à radioterapia para carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço localmente avançado em pacientes mais velhos e menos aptos não melhorou o controle locorregional ou a sobrevida 

Na Reunião Anual da American Society of Clinical Oncology – ASCO® 2023, David Thomson apresentou os resultados do estudo NIMRAD (NCT01950689) que avaliou se pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP) hipóxico se beneficiaram da adição de nimorazol à radioterapia (RT) definitiva. A hipóxia reflete o desequilíbrio entre o consumo de oxigênio pelas células cancerígenas que proliferam rapidamente e a oferta insuficiente de oxigênio devido à má vascularização e suprimento sanguíneo. O microambiente hipóxico no CECP contribui para o desenvolvimento de fenótipo de carcinoma agressivo com alta taxa metastática, resistência a agentes terapêuticos e maiores taxas de recorrência do tumor, levando a baixa eficiência terapêutica e mau resultado.  

NIMRAD foi um estudo de fase III, multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego em pacientes com CECP inadequados para quimioterapia de platina concomitante ou cetuximabe com RT definitiva. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber nimorazol (1,2 g/m2 diariamente, antes da RT) + RT (65 Gy em 30 frações durante 6 semanas) ou placebo (tomado no mesmo horário) + RT. O endpoint primário foi o controle locorregional (livre de progressão locorregional, FFLRP) em pacientes com tumores hipóxicos, definido como maior ou igual à pontuação mediana de hipóxia dos primeiros 50 pacientes analisados ​​(≥0,079), usando um valor validado de 26 – assinatura do gene. O tamanho planejado da amostra foi de 340 pacientes, permitindo a geração de assinatura em 85%, assumiu HR 0,50 para a eficácia do nimorazol no grupo hipóxico e requereu 66 falhas loco-regionais para ter 80% de poder em um teste log-rank bicaudal no 5 % nível de significância. 

Os 338 pacientes inscritos no estudo foram randomizados por 19 centros do Reino Unido de maio de 2014 a maio de 2019, com acompanhamento médio de 3,1 anos (IC95% 2,9 – 3,4). Escores de hipóxia estavam disponíveis para 286 pacientes (85%). A idade mediana foi de 73 anos (intervalo 44 – 88); e os fatores clínicos foram equilibrados entre os braços, tanto para toda a população quanto para o grupo hipóxico (Tabela). Houve 36 (25,9%) falhas loco-regionais no grupo hipóxico, onde nimorazol + RT não melhorou FFLRP (HR ajustado 0,72; IC95% 0,36 – 1,44; p= 0,35) ou sobrevida global (HR ajustado 0,96; IC95% 0,53 – 1,72; p= 0,88) em comparação com placebo + RT. Da mesma forma, nimorazol + RT não melhorou FFLRP ou sobrevida global (SG) em toda a população. No total (n=338), 73% dos pacientes alocados ao nimorazol aderiram ao medicamento em ≥50% das frações de RT. Nimorazol + RT causou náusea mais aguda em comparação com placebo + RT (CTCAE v4.0 –  G1+2: 56,6% vs 42,4%, G3: 10,1% vs 5,3%, respectivamente; p=0,003), sem diferenças em outras toxicidades precoces ou tardias. 

A conclusão dos autores foi que a adição do modificador de hipóxia nimorazol à RT para CECP localmente avançado em pacientes mais velhos e menos aptos não melhorou o controle locorregional ou a sobrevida. 

Referências:  

1 – THOMSON, D. et al., Randomised phase III trial of the hypoxia modifier nimorazole added to radiotherapy with benefit assessed in hypoxic head and neck cancers determined using a gene signature (NIMRAD). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 6006). 

2 – LI, John Zenghong et al. Hypoxia in head and neck squamous cell carcinoma. International Scholarly Research Notices, v. 2012, 2012.