Avanços no manejo do câncer de mama HER2+ avançado

Dra. Debora Gagliato, Oncologista Clínica da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo, discute neste podcast sobre os principais avanços no manejo do câncer de mama metastático HER2+

Este subtipo específico de câncer de mama é caracterizado pela superexpressão ou amplificação do receptor transmembrana HER2, que uma vez dimerizado com outros parceiros, principalmente HER3, ativa uma série de vias de sinalização intracelulares que levam a proliferação, crescimento, divisão, síntese proteica e motilidade da célula; gerando um fenótipo muito agressivo. Este costumava ser o fenótipo mais agressivo do câncer de mama, no entanto, hoje, em 2021, no contexto de doença metastática, é o subtipo do câncer de mama com melhor prognóstico.  

A especialista comenta, inicialmente, sobre o trastuzumabe, o primeiro anticorpo anti-HER2+ a ser desenvolvido e aprovado para uso clínico. Ela destaca particularidades sobre seu mecanismo de ação, ressaltando que, em algumas pacientes, é possível que o mesmo o uso trastuzumabe isolado possa resultar um ótimo prognóstico, com longos períodos de sobrevida livre de progressão (SLP).  

Neste sentido, o estudo pivotal de 2001, demonstrou que o acréscimo do trastuzumabe à quimioterapia citotóxica leva a melhoras substanciais na SLP e sobrevida global (SG) de  pacientes com câncer de mama HER2+ avançado. Em 2012, o estudo CLEOPATRA, avaliou a adição do pertuzumabe ao esquema anterior de quimioterapia e trastuzumabe. Este foi um estudo primariamente com pacientes com doença metastática de novo e que a maioria dos pacientes não havia recebido terapias anti-HER2 anteriormente. O estudo também excluiu mulheres com câncer de mama e metástase no SNC. O acréscimo do pertuzumabe levou a ganhos importantes da taxa de resposta objetiva, chegando a 80% de resposta no grupo do duplo bloqueio, além de um importante ganho de aproximadamente 6 meses na SLP, e um substancial ganho na SG com um acréscimo de 16 meses. Na apresentação final do estudo CLEOPATRA, em torno de 37% dos pacientes estavam vivos com 8 anos de acompanhamento, e aproximadamente 20% dos pacientes estavam livres de progressão. Dra. Débora comenta que estes dados sugerem que uma parcela de pacientes poderia estar curada com o uso do duplo bloqueio de HER2 associado a quimioterapia.  

O regime CLEOPATRA, que é o padrão ouro de tratamento em primeira linha para câncer de mama HER2+ avançado, utiliza o duplo bloqueio de HER2 em combinação com o docetaxel, um taxano que leva a muitos efeitos adversos indesejáveis. Neste sentido, o estudo PERUSE, avaliou o uso de outros taxanos, como o paclitaxel ou nab-paclitaxel, em conjunto com trastuzumabe e pertuzumabe. Com um seguimento mediano de 69 meses, este estudo não mostrou uma diferença em termos de SLP, SG ou taxa de resposta no uso de qualquer taxano. Sendo assim, é possível utilizar outro taxanos, com um melhor perfil de tolerabilidade, sem perdas na eficácia do tratamento. 

O regime EMILIA obteve bastante destaque no cenário de segunda linha. Este foi um estudo em que pacientes com câncer de mama HER2+ pós-progressão a taxano e trastuzumabe foram randomizados para lapatinibe mais capecitabina ou T-DM1. T-DM1 foi associado a um substancial ganho tanto em SLP, taxa de resposta e SG em relação ao braço controle. Este estudo levou T-DM1 a ser o padrão de tratamento em segunda linha para este grupo de pacientes. No entanto, o estudo não contemplou pacientes previamente expostos a pertuzumabe, então não se sabia se este regime teria eficácia nestes pacientes que já haviam utilizado esta droga.  

Entretanto, recentemente, o estudo DESTINY-Breast 03, um estudo muito importante, recrutou pacientes com câncer de mama HER2+ avançado previamente tratados com trastuzumabe e taxano, e randomizou para T-DXd ou T-DM1. Este estudo demonstrou ganhos substanciais em termos de SLP a favor do uso de T-DXd. T-DXd reduziu o risco de progressão em mais de 70%, em comparação com T-DM1. O regime também foi associado a uma taxa de resposta objetiva de 80%, e taxa de resposta completa de 16%.  

A especialista conclui que, no manejo do câncer de mama HER2+ avançado, é sempre importante manter a via do HER2 bloqueada, porque sabemos que essa via é um driver importante na carcinogênese, evolução e agressividade deste tumor. 

No podcast, Dra. Débora faz uma interessante análise da linha do tempo da evolução dos tratamentos para pacientes com câncer de mama HER2+ avançado. Vale a pena ouvir e conferir o conteúdo completo! 

Referências:  

1. Slamon DJ, et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92. doi: 10.1056/NEJM200103153441101. PMID: 11248153.
2. Swain SM, et al., Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30863-0. Epub 2020 Mar 12. PMID: 32171426. 
3. Miles D, et al., Final results from the PERUSE study of first-line pertuzumab plus trastuzumab plus a taxane for HER2-positive locally recurrent or metastatic breast cancer, with a multivariable approach to guide prognostication. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1245-1255. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.024. Epub 2021 Jul 2. PMID: 34224826. 
4. Diéras V, et al., Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):732-742. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30312-1. Epub 2017 May 16. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):e433. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):e667. PMID: 28526536; PMCID: PMC5531181. 
5. LBA1 – J. Cortés et al., Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741