Camizestrant + inibidor de CDK4/6 (CDK4/6i) para o tratamento de mutações emergentes de ESR1 durante terapia endócrina (TE) de primeira linha (1L) e antes da progressão da doença em pacientes (pts) com câncer de mama avançado HR+/HER2– (ABC): ensaio clínico SERENA-6 de fase 3, duplo-cego, guiado por ctDNA

O estudo SERENA-6 investigou a eficácia e segurança da abordagem guiada por ctDNA para a troca de terapia com camizestrante (C) + CDK4/6i em comparação com a manutenção do inibidor de aromatase (AI) + CDK4/6i, em pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo/HER2-negativo (HR+/HER2– ABC), que apresentaram surgimento de mutações no gene ESR1 (ESR1m) durante o tratamento de primeira linha (1L) com AI + CDK4/6i. Os resultados demonstraram benefício clínico significativo para C + CDK4/6i, com melhora na sobrevida livre de progressão (PFS) e um perfil de segurança consistente com os agentes estudados. Os resultados foram apresentados/discutidos no ASCO® 2025.  

As mutações no gene ESR1 (ESR1m) ativam constitutivamente o receptor de estrogênio (ER) e representam o mecanismo mais comum de resistência adquirida aos inibidores de aromatase (AI) associados aos inibidores de CDK4/6 (CDK4/6i). O monitoramento molecular por análise de ctDNA pode detectar a emergência de ESR1m durante o tratamento de primeira linha (1L) com AI + CDK4/6i. Camizestrante, um degradador seletivo de ER (SERD) de nova geração e antagonista completo de ER, demonstrou atividade antitumoral em pacientes com e sem ESR1m detectável. SERENA-6 é o primeiro estudo global de fase 3 com potencial de registro a avaliar uma abordagem guiada por ctDNA para identificar a emergência de ESR1m durante o tratamento de 1L com AI + CDK4/6i, permitindo uma mudança terapêutica antes da progressão da doença. 

Pacientes com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo/HER2-negativo (HR+/HER2– ABC), que receberam ≥6 meses de tratamento 1L com AI (anastrozol/letrozol) + CDK4/6i (abemaciclib/palbociclib/ribociclib), foram incluídos no estudo e tiveram o ctDNA analisado para ESR1m a cada 2–3 meses, em paralelo com exames de imagem de rotina. Ao detectar ESR1m, pacientes sem evidência de progressão da doença foram randomizados na proporção 1:1 para trocar o tratamento para camizestrante (75 mg) mantendo o mesmo CDK4/6i (tipo e dose), com placebo para AI, ou continuar AI + CDK4/6i com placebo para camizestrante. O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (PFS), avaliada pelo investigador conforme RECIST v1.1. O corte de dados da análise interina pré-especificada ocorreu em 28 de novembro de 2024. 

Um total de 3.256 pacientes elegíveis foram monitorados para ESR1m por ctDNA até que 315 pacientes fossem randomizados para troca para camizestrante (n=157) ou continuação com AI (n=158), mantendo o mesmo CDK4/6i. Cerca de 50% dos pacientes randomizados apresentaram ESR1m já na primeira análise de ctDNA. As características basais estavam bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Após 171 eventos de PFS, a razão de risco para PFS foi 0,44 (IC 95%, 0,31–0,60; p<0,00001), com mediana de PFS de 16,0 meses para Camizestrante versus 9,2 meses para AI. O benefício de PFS foi consistente entre os subgrupos analisados. A taxa de PFS em 12 meses foi de 60,7% (IC 95%, 51,1–69,0) versus 33,4% (IC 95%, 24,9–42,2), e em 24 meses foi de 29,7% (IC 95%, 19,0–41,2) versus 5,4% (IC 95%, 0,7–18,2). A razão de risco para PFS2 foi 0,52 (IC 95%, 0,33–0,81; maturidade de 27%).  

A análise de sobrevida global (OS) ainda é imatura (12%). Camizestrante + CDK4/6i apresentou um perfil de segurança bem tolerado, compatível com os perfis conhecidos de camizestrante e dos CDK4/6i estudados. As taxas de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos foram de 1,3% para camizestrante e 1,9% para AI. Em conclusão, os resultados apresentados evidenciam que o uso de camizestrante + CDK4/6i guiado pela detecção de ESR1m emergente durante o tratamento de 1L com AI + CDK4/6i em pacientes com HR+/HER2– ABC levou a uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante na PFS. SERENA-6 é o primeiro estudo global de fase 3 a demonstrar a aplicabilidade clínica da utilização de ctDNA para detectar e tratar resistência emergente antes da progressão da doença. Esses achados representam uma estratégia terapêutica inovadora para otimizar e melhorar os resultados de pacientes em 1L. 

Referências: 

1. Nicholas C. Turner, Erica L. Mayer, Yeon Hee Park et al. Camizestrant + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for the treatment of emergent ESR1 mutations during first-line (1L) endocrine-based therapy (ET) and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3, double-blind ctDNA-guided SERENA-6 trial. ASCO 2025.