Câncer de Mama e Ovário - Oncologia Brasil

Câncer de Mama e Ovário

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O câncer de mama é o mais frequente em mulheres em todo o mundo, responsável por aproximadamente 2,1 milhões de novos casos estimados em 2018 ou 24,2% de todos os casos. É também a principal causa de morte por câncer em mulheres, com uma estimativa de 630 mil mortes ao ano, 70% das quais acontece em países em desenvolvimento. No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer estima que 206 mil novos casos de câncer aconteçam em mulheres no ano de 2018, sendo que 28% destes (57.960) seriam de câncer de mama. Estes números representam uma taxa de incidência de 56 novos casos para cada 100 mil mulheres ao ano. A taxa de mortalidade no Brasil foi de 14,7 para cada 100 mil mulheres em 2014, com um total de 14.622 óbitos no mesmo ano.

Marcadores clínicos
O prognóstico do câncer de mama pode ser impactado por uma série de marcadores, sejam eles clínico-epidemiológicos (idade, raça), patológicos (estágio e grau tumoral) e, ainda, marcadores tumorais como expressão de receptores hormonais, superexpressão de HER2 e assinaturas gênicas. A pesquisa de receptores hormonais constitui não apenas um fator prognóstico, mas também preditivo de benefício à terapia hormonal. Dados da literatura apontam que tumores positivos para o receptor de estrogênio, de progesterona, ou ambos, apresentam maior sensibilidade ao tratamento.

Já o oncogene HER2 codifica uma glicoproteína que constitui um receptor transmembrana ligado à família dos receptores de fator de crescimento epidérmico, que é uma via muito importante para o crescimento e proliferação celular. A amplificação do HER2 está presente em aproximadamente 20% das neoplasias malignas da mama. Apesar de inicialmente descrito como um fator prognóstico negativo, a superexpressão do HER é o maior fator preditivo de resposta aos tratamentos alvo-direcionados, como trastuzumabe, pertuzumabe, entre outros. A análise do HER2 é comumente realizada através da imunohistoquímica ou da hibridização fluorescente in situ.

A evolução no conhecimento da genômica e transcriptômica permitiu classificar os tumores malignos de mama de acordo com o perfil genômico. Os principais subtipos definidos são: luminal A e B; superexpressão de HER2; basalóide ou triplo negativo. Estes subtipos têm apresentação e evolução distintas, além de respostas distintas aos tratamentos. Alguns testes de expressão gênica foram validados para uso clínico e são recomendados na rotina, como o escore de recorrência (Oncotype Dx), o EndoPredict, o PAM50, o Índice de Câncer de Mama e, em alguns casos, o Mammaprint. Os escores Oncotype e Mammaprint são utilizados na prática em mulheres com câncer de mama inicial, sem axila comprometida e com receptores hormonais positivos e HER2 negativo. Neste cenário, a expressão gênica pode ajudar na não indicação de quimioterapia adjuvante. Os escores validados prospectivamente neste cenário são o Oncotype Dx e o Mammaprint (pacientes de alto risco clínico). Até o momento, os painéis como Endopredict, Breast Cancer Index e PAM50 são marcadores prognósticos, mas sem validação prospectiva.

Painéis genéticos ampliados podem auxiliar na descoberta de novas opções terapêuticas. O uso de terapia alvo em câncer de mama tem ganhado espaço, o que inclui a aprovação de novos inibidores de ciclina e desenvolvimento de terapias direcionadas contra a via PI3K/mTOR com resultados promissores. A pesquisa de células tumorais circulantes vem ganhando espaço na pesquisa em câncer de mama e também pode se tornar útil em um futuro próximo.

Síndromes hereditárias
As síndromes de predisposição hereditária ao câncer são desordens genéticas que têm como principal manifestação fenotípica o aumento das chances de desenvolvimento de certos tipos de câncer devido a uma variante germinativa, ou seja, presente no DNA constitucional. Essas variantes podem segregar nas famílias em diferentes gerações e, portanto, apresentam um caráter hereditário.

O câncer de mama é um dos principais tumores associados a essas síndromes que, quando identificadas, permitem a elaboração de um manejo para redução de risco dos tumores, além de interferir na conduta oncológica, como no tratamento quimioterápico de casos elegíveis para terapia alvo com inibidores da enzima PARP (iPARP), como por exemplo, para pacientes que apresentam variantes em genes BRCA1 e BRCA2.

Estima-se que 5 a 7% dos casos de câncer de mama tenham um padrão hereditário. Estes pacientes apresentariam, portanto, um risco consideravelmente maior do que o da população geral para desenvolverem não somente o câncer de mama. Por se tratar de um quadro sindrômico, o câncer de mama hereditário pode estar relacionado ao aumento do risco outras neoplasias.

Embora os casos com padrão hereditário representem a menor parte, cerca de 30% dos casos de câncer de mama teriam um padrão familiar, no qual se observa um ou dois parentes de primeiro ou segundo grau com câncer de mama. É importante considerar esse tipo de câncer como parte do espectro de uma doença complexa ou heterogênea, do ponto de vista genético. Assim, fatores genéticos inerentes ao DNA, assim como variantes adquiridas ao longo da vida, fatores epigenéticos e ambientais, levariam a uma expressão da doença de forma muito variada entre os indivíduos, até mesmo dentro de uma mesma família.

São exemplos de síndromes reconhecíveis que aumentam o risco para o câncer de mama: Síndrome de câncer de mama e ovários associada aos genes BRCA1 e BRCA2, Síndrome de Li- Fraumeni, Síndrome do Câncer Gástrico Difuso Hereditário, Síndrome de Cowden e Síndrome de Peutz-Jeghers. Entretanto, inúmeros outros genes, que não aqueles associados a essas síndromes, são descritos e conferem riscos variados (baixo a moderado) os quais ainda representam um desafio para elaboração de condutas médicas baseadas em bons níveis de evidência.

A Síndrome dos Cânceres de Mama e Ovários Hereditária (Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome – HBOC) é a síndrome mais comum que determina predisposição ao câncer de mama, de ovários (tubas uterinas e peritônio) e outros tipos (melanoma, pâncreas, câncer de mama masculino) associada a variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2. A prevalência estimada para indivíduos portadores dessas variantes é de 1 em cada 500 indivíduos e para determinadas populações chega a ser bem maior, como em judeus Askenazi, de 1 para 40 indivíduos5,6.

A abordagem do paciente com alto risco para câncer de mama deve iniciar com a identificação desse grupo e abranger, de forma multidisciplinar, recomendações de mudanças de estilo de vida, rastreamento diferenciado, avaliação e discussão sobre quimioprofilaxia e cirurgias profiláticas redutoras de risco (mastectomia e salpingooforectomia bilaterais), além de métodos reprodutivos.

O manejo de redução de risco dos pacientes afetados para novas neoplasias ou mesmo assintomáticos e, portadores de variantes patogênica, envolve indicação de procedimentos voltados para rastreamento de tumores a partir de uma idade precoce, discussões sobre cirurgias profiláticas, quimioprevenção, reprodução. A escolha da estratégia de acompanhamento respeita as decisões do paciente, as quais devem ser tomadas de forma voluntária, consentida e informada com auxílio dos especialistas assistentes.

Como parte da avaliação médica, recomenda-se um profissional com experiência na área de genética médica para lidar com aconselhamento genético e, inclusive, com potenciais conflitos que os resultados dos testes podem gerar como repercussão para o paciente e seus familiares7.

O processo de aconselhamento genético, além de auxiliar na avaliação de risco genético em câncer de mama, visa esclarecer sobre os testes genéticos em cada situação e, sempre que possível, antes da realização do mesmo (pré-teste). De acordo com a National Society of Genetic Counseler´s Definition Task Force (2006), define-se o aconselhamento genético como o processo que auxilia pessoas a entenderem e adaptarem-se às questões médicas, psicológicas e familiares diante da contribuição que a genética tem em relação às doenças.

Referências:
1 – Globocan: Breast cancer: Estimated incidence, mortality and prevalence worldwide 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/breast-new.asp. Assessed in 22/08/2018.
2 – Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018.CA Cancer J Clin. 2018
3 – Estimativa 2018: incidência de câncer no Brasil / Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância. – Rio de Janeiro: INCA, 2017
4 – B. Kaufman, R. Shapira-Frommer, R.K. Schmutzler, et al., Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J. Clin. Oncol. 2015; 33 (3)244–250.
5 – Committee Opinion. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment. 2015; 125(6): 1538-1543.
6 – Kurian AW. BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethinicity: distribution and clinical implication. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010;22:72-78.
7 – Wittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from US population-based case control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet. 1997;60:496-504.

Luiz Henrique Araujo, MD, PhD
Médico Oncologista e Pesquisador do Instituto Nacional de Câncer (INCA) Diretor Científico do Americas Oncologia | Instituto COI
Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica – Regional RJ

Betânia Machado Loures
Médica Geneticista
Assessora científica do Instituto Hermes Pardini