Carcinoma peniano de células escamosas com elevada carga mutacional tumoral (TMB): um estudo de paisagem genômica

Estudo de paisagem genômica demonstrou que a avaliação do carcinoma peniano de células escamosas pelo perfil genômico abrangente com base nos níveis de carga mutacional tumoral (TMB) revela diferenças significativas nos biomarcadores para cerca de 15% dos casos que apresentam TMB >10 muts/Mb  

Hoje sabemos que o câncer é uma doença genética e que seu desenvolvimento é resultado do acúmulo de mutações somáticas no DNA das células afetadas. Existe uma variação dramática na frequência de alterações genéticas entre tumores individuais e entre diferentes tipos de tumores. O uso da avaliação da carga mutacional tumoral (TMB) pode ser usada para prever a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico ICB e tornou-se um biomarcador útil em alguns tipos de câncer para identificação de pacientes que se beneficiarão da imunoterapia. O TMB ainda sofre de limitações específicas, e esses desafios precisarão ser enfrentados antes do uso mais amplo em diferentes tipos de tumor. 

Nos últimos anos, o TMB emergiu como um importante biomarcador de eficácia em terapias com ICPI no cenário de doença neoadjuvante, adjuvante e metastática em uma ampla variedade de malignidades, mas não em carcinoma peniano de células escamosas (CPCE). Durante o ASCO GU Cancer Symposium 2023, Philippe E. Spiess apresentou os resultados do estudo de paisagem genômica do CPCE com elevada carga mutacional tumoral. O estudo contou com dados de 397 CPCE clinicamente avançado (maior recorrência local e/ou doença metastática). Os dados foram submetidos a um perfil genômico abrangente (CGP) baseado em captura híbrida para avaliar todas as classes de alterações genômicas (GA). A TMB foi determinada em até 1,1 Mb de DNA sequenciado e a instabilidade de microssatélites (MSI) foi determinada em até 114 loci. As assinaturas de mutações trinucleotídicas foram avaliadas.  

A perda de heterozigosidade em todo o genoma (gLOH) foi determinada usando pipelines validados e excluindo eventos de braço inteiro e cromossomo inteiro. TMB foi categorizado em três coortes: <10 mutações/Megabase [muts/Mb] (baixo), 10-19 muts/Mb (alto) e >20 muts/Mb (muito alto). A expressão de PD-L1 em ​​células tumorais foi determinada por IHC (Dako 22C3) e definida como pontuação de proporção tumoral (TPS) >1. A presença de HPV16/18 foi determinada por sequenciamento de próxima geração (NGS). As comparações estatísticas foram corrigidas para comparações múltiplas usando o método de Bonferonni. 

Foi observado que houve 339 (85,4%) casos de TMB baixo, 40 (10,1%) TMB 10-19 e 18 (4,5%) casos de TMB muito alto neste estudo. A idade média do CPCE com TMB muito alto em 70,1 anos foi maior do que para TMB baixo em 63,4 anos (p = 0,08). Não houve diferenças significativas na ancestralidade genômica entre os três grupos. O TMB 10-19 e TMB muito alto tendem a apresentar uma assinatura mutacional genômica APOBEC mais do que os casos de CPCE baixo TMB (74 e 76% vs 44%). O status alto de MSI estava ausente no TMB baixo CPCE, mas estava presente em 7,5% dos casos de TMB 10-19 e 11,8% dos casos de TMB muito alto.  

Níveis de gLOH acima de 16% foram semelhantes em todos os 3 grupos e variaram de 6,2 a 9,4%. GA associada a diferenças no status de TMB nos casos de CPCE incluiu maior PIK3CA GA em TMB 10-19 (40,0%) vs TMB baixo (18,3%; p = 0,035) e TMB muito alto (66,7%) vs TMB baixo (p = .0002). CDKN2A GA foram maiores no TMB baixo (45,7%) do que no combinado TMB 10-19 + muito alto (25,9%; p=0,049). A IG em KMT2D foi maior no combinado TMB 10-19 + muito alto (29,3%) do que no TMB baixo CPCE (7,7%; p=0,002). FGFR3 GA foram semelhantes em todos os 3 grupos. A expressão de PD-L1 não foi significativamente diferente entre os 3 grupos com TMB baixo (78,3%), TMB 10-19 (64,2%) e TMB muito alto (54,5%). A identificação do HPV foi frequente com o aumento do TMB: 28,3% para o grupo TMB baixo, 50,0% para o grupo TMB alto e 58,8% para o grupo TMB muito alto. 

A conclusão do estudo foi que a avaliação do CPCE pelo CGP com base nos níveis de TMB revela diferenças significativas nos biomarcadores para cerca de 15% dos casos que apresentam TMB >10 muts/Mb. Um estudo mais aprofundado do TMB como um biomarcador em ensaios clínicos baseados em ICPI para PSCC avançado parece justificado. 

Referências:  

1 – SPIESS, P. E. et al., Penile squamous cell carcinoma (PSCC) with elevated tumor mutational burden (TMB): A genomic landscape study. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 6; abstr 4) 

2 – CHAN, Timothy A. et al. Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic. Annals of Oncology, v. 30, n. 1, p. 44-56, 2019.