Cemiplimabe para pacientes portadores de carcinoma espinocelular cutâneo avançado e receptores de transplante renal

No presente, os autores apresentaram os resultados da primeira investigação prospectiva de fase I sobre o cemiplimabe em receptores de transplante renal com carcinoma espinocelular cutâneo avançado. No escopo do estudo, os autores destacam a importância da escolha de um regime imunossupressor adequado em pacientes receptores de transplante de órgãos que necessitam de terapia anti-PD-1. Ademais, foi demonstrado que a combinação de inibidor de mTOR e corticosteroides pulsados mostrou-se eficaz tanto na promoção da atividade antitumoral quanto na prevenção da rejeição do aloenxerto renal. O estudo foi publicado na revista: Journal of Clinical Oncology (https://doi.org/ 10.1200/JCO.23.01498) 

O carcinoma espinocelular cutâneo (CSCC) apresenta desafios significativos, especialmente em receptores de transplante de órgãos submetidos à imunossupressão crônica, aumentando drasticamente o risco da doença. Embora a cirurgia seja eficaz para a maioria dos casos, a recorrência local ou metastática é uma realidade para alguns pacientes, com altas taxas de mortalidade e escassas opções terapêuticas sistêmicas. O cemiplimabe, um anticorpo monoclonal direcionado ao PD-1, demonstrou eficácia em pacientes com CSCC avançado ou metastático, no entanto, estudos prévios excluíram receptores de transplantes e indivíduos sob terapia imunossupressora. No presente estudo, os autores trazem resultados da primeira investigação prospectiva de fase I sobre o cemiplimabe em receptores de transplante renal com CSCC avançado, com o objetivo de avaliar a taxa de rejeição do aloenxerto renal, além da atividade antitumoral. Além disso, o presente estudo padroniza o regime imunossupressor, incluindo sirolimus ou everolimus combinados com glicocorticoides, visando equilibrar os efeitos antitumorais e imunossupressores. Este estudo é crucial para entender a eficácia e a segurança do cemiplimabe nessa população, explorando a interação entre imunossupressão, rejeição do aloenxerto e resposta ao tratamento do CSCC. 

Do ponto de visto metodológico, o presente estudo, aprovado pelo conselho de revisão institucional do Dana-Farber Cancer Institute (DF/HCC# 19-817), incluiu pacientes com carcinoma espinocelular cutâneo (CSCC) irressecável ou metastático e histórico de transplante renal. Os métodos de tratamento envolveram a redução gradual do regime imunossupressor para um inibidor de mTOR e prednisona, seguido pela administração de cemiplimabe intravenoso. Os desfechos primários foram segurança e toxicidade, com desfechos secundários incluindo resposta antitumoral, sobrevida livre de progressão e global. Análises exploratórias investigaram associações de expressão de PD-L1 e carga mutacional tumoral com resposta ao tratamento. Os dados foram analisados descritivamente, e as estimativas foram apresentadas com intervalos de confiança de 90%. Os resultados são baseados em dados até 14 de junho de 2023. 

No presente estudo, durante o período de novembro de 2020 a março de 2023, 12 receptores de transplante renal (KTRs) foram incluídos no estudo, com uma predominância de homens (83%) e uma média de idade de 62 anos. A maioria dos pacientes apresentava carcinoma espinocelular cutâneo (CSCC) localizado na cabeça e pescoço (92%), com uma taxa considerável de doença metastática (58%). Todos os pacientes foram submetidos a cirurgia para tratamento do CSCC, com a maioria recebendo radioterapia prévia. Durante o estudo, eventos adversos foram observados em todos os pacientes, sendo os mais comuns distúrbios cutâneos ou subcutâneos (83%) e fadiga (75%). Não foram registrados eventos de rejeição do aloenxerto renal durante o estudo, e a progressão da doença ocorreu em 40% dos pacientes. A taxa de resposta ao tratamento foi de 46%, com cinco pacientes demonstrando resposta objetiva, incluindo três respostas completas e duas parciais. O esquema terapêutico incluiu a administração de cemiplimabe combinado com um inibidor de mTOR (sirolimus ou everolimus) e prednisona pulsada. A sobrevida livre de progressão mediana foi de 22,5 meses, e a sobrevida global mediana foi igualmente de 22,5 meses. 

Análises de biomarcadores revelaram uma variedade de resultados, incluindo pontuações de proporção de tumor PD-L1 e valores de carga mutacional tumoral. Além disso, o monitoramento de DNA tumoral circulante demonstrou uma redução ou eliminação em resposta à terapia em alguns pacientes. No entanto, dois óbitos foram registrados durante o estudo, um devido a complicações relacionadas à doença e outro devido a eventos adversos do tratamento. Interrupções no tratamento ocorreram em alguns pacientes devido a eventos adversos graves ou progressão da doença, destacando a importância da vigilância contínua durante a terapia. Estes resultados destacam o potencial e os desafios associados à incorporação de cemiplimabe e inibidores de mTOR no tratamento de CSCC em receptores de transplante renal, apontando para a necessidade de uma avaliação cuidadosa da eficácia e segurança desses regimes terapêuticos. 

Na discussão do estudo, os autores destacam que inibidores do ponto de verificação imunológico direcionados ao PD-1 têm sido amplamente utilizados no tratamento de diversas malignidades de tumores sólidos. No entanto, o risco de rejeição de órgãos mediada pelo sistema imunológico tem sido uma preocupação significativa, excluindo pacientes receptores de transplantes de ensaios clínicos. Neste estudo, os autores apresentaram os resultados do primeiro ensaio clínico prospectivo envolvendo o cemiplimabe associado ao inibidor de mTOR e corticosteroides em dose pulsada para tratar CSCC metastático ou localmente avançado. Foi demonstrado um perfil de segurança gerenciável entre os 12 pacientes tratados, sem eventos de rejeição de órgãos observados durante o período crítico. Além de ter sido visto também, atividade antitumoral durável nesta população, ressaltando a importância e a promessa dessa abordagem terapêutica em uma população com grande necessidade não atendida. Além disso, os autores identificaram potenciais biomarcadores preditivos de resposta, como Carga Mutacional Tumoral (TMB) mais elevados e linfócitos T citotóxicos CD8+ aumentados. Em conclusão, o estudo demonstra que o cemiplimabe, associado à inibição da mTOR e corticosteroides em dose pulsada, é um regime de imunossupressão favorável em pacientes receptores de transplante renal com CSCC avançado. No entanto, são necessários estudos adicionais para confirmar esses achados e explorar outras estratégias terapêuticas em diferentes populações de pacientes. 

Referências: 

Hanna GJ, Dharanesswaran H, Giobbie-Hurder A, Harran JJ, Liao Z, Pai L, Tchekmedyian V, Ruiz ES, Waldman AH, Schmults CD, Riella LV, Lizotte P, Paweletz CP, Chandraker AK, Murakami N, Silk AW. Cemiplimab for Kidney Transplant Recipients With Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):1021-1030. doi: 10.1200/JCO.23.01498. Epub 2024 Jan 22. PMID: 38252908; PMCID: PMC10950183.