CheckMate 9LA: análise da combinação de imunoterapia e quimioterapia em pacientes com e sem metástases cerebrais

Pacientes com CPNPC e metástases cerebrais apresentam pior prognóstico, levando à necessidade cada vez maior de terapias mais eficazes

Entre os dias 8 e 14 de setembro, está ocorrendo o 2021 World Conference on Lung Cancer (WCLC 2021), o maior encontro internacional de médicos, pesquisadores e cientistas da área de câncer de pulmão e oncologia torácica, contando com mais de 1000 apresentações no evento.  

Durante uma sessão oral, foi apresentada uma análise post hoc de eficácia e segurança do ensaio randomizado de fase 3 CheckMate 9LA (NCT03215706) em pacientes com e sem metástases cerebrais basais.  

Sabe-se que os pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado que apresentam metástases cerebrais têm grandes necessidades não atendidas, e podem se beneficiar de inibidores de correceptores imunes. No CheckMate 9LA (NCT03215706), nivolumabe (NIVO) mais ipilimumabe (IPI) combinados à quimioterapia na primeira linha de tratamento melhoraram significativamente a sobrevida global (SG) versus quimioterapia sozinha em pacientes com CPNPC avançado. O benefício clínico foi observado independente da expressão de PD-L1 ou da histologia do tumor.  

 Os pacientes elegíveis eram adultos com CPNPC estádio IV, ECOG ≤ 1 e sem alterações em EGFR ou ALK conhecidas. Foram elegíveis pacientes com metástases cerebrais adequadamente tratadas que permaneceram assintomáticos por ≥ 2 semanas antes do primeiro tratamento; corticosteroides foram permitidos se a dose fosse estável ou diminuindo para ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente) por ≥ 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo. Os pacientes foram randomizados 1:1 para NIVO 360 mg a cada 3 semanas + IPI 1 mg/kg a cada 6 semanas + quimioterapia (2 ciclos) versus quimioterapia sozinha por 4 ciclos. O tratamento foi mantido até progressão de doença, toxicidade limitante ou 2 anos para imunoterapia. A ressonância magnética (RNM) ou a tomografia (TC) de crânio foi realizada em todos os pacientes no baseline do estudo e nos indivíduos com história ou sintomas de metástases cerebrais durante o tratamento; além disso, RNM/TC cerebral também foi realizada na 2ª avaliação ambulatorial e a cada 3 meses em diante até a progressão da doença. A avaliação radiográfica da resposta tumoral intracraniana foi realizada por RECIST modificado (adaptado para metástases cerebrais) por revisão central independente cega. 

Resultados 

De 719 pacientes randomizados, 101 (14%) tinham metástases cerebrais no baseline. As características epidemiológicas foram geralmente semelhantes entre os grupos com e sem metástases cerebrais e entre os braços de tratamento, exceto por uma proporção ligeiramente maior, observada no subgrupo de metástases cerebrais, de pacientes que nunca fumaram (NIVO + IPI + quimioterapia) e de participantes com metástases hepáticas (quimioterapia sozinha). 

Os resultados de sobrevida e eficácia foram melhores com NIVO + IPI + quimioterapia versus quimioterapia sozinha em pacientes com e sem metástases cerebrais. Nos pacientes com metástases cerebrais no baseline, a taxa de resposta objetiva para NIVO + IPI + quimioterapia versus quimioterapia foi de 43% versus 24%, respectivamente; a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) sistêmica foi de 10,6 meses versus 4,1 meses (HR 0,4; IC 95% 0,25-0,64), a mediana de SG foi de 19,3 meses versus 6,8 meses (HR 0,43; IC 95% 0,27-0,67) e a mediana de duração de resposta sistêmica foi de 15,5 meses versus 4,4 meses.  

 Já no grupo de pacientes sem metástases cerebrais no baseline, a taxa de resposta objetiva para NIVO + IPI + quimioterapia versus quimioterapia foi de 37% versus 26%, respectivamente; a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) sistêmica foi de 5,8 meses versus 5,4 meses (HR 0,44; IC 95% 0,62-0,89), a mediana de SG foi de 15,6 meses versus 12,1 meses (HR 0,79; IC 95% 0,65-0,95) e a mediana de duração de resposta sistêmica foi de 13 meses versus 5,7 meses. 

Em pacientes com metástases cerebrais, eventos adversos relacionados ao tratamento neurológico de qualquer grau ocorreram em 22% e 10% dos braços NIVO + IPI + quimioterapia e quimioterapia, respectivamente; a maioria foi de grau 1 ou 2. 

Os autores concluem que em pacientes com CPNPC avançado e metástases cerebrais no baseline, NIVO + IPI + quimioterapia proporciona benefício sustentado de sobrevida  versus quimioterapia sozinha, consistente com os ganhos observados na população geral dos indivíduos randomizados no ensaio CheckMate 9LA. Nenhum novo sinal de segurança foi identificado. 

Referências: 

1. CarboneD, et al. First-line Nivolumab + Ipilimumab + Chemo in Patients With Advanced NSCLC and Brain Metastases: Results From CheckMate 9LA.  OA09.01. 2021 World Conference on Lung Cancer, September 8 – 14, 2021. 
2. Paz-Ares L,et al.First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 22(2), 198-211. 2021.