Cobimetinibe associado com vemurafenibe em pacientes com tumores sólidos com mutação BRAF V600E/D/K/R: Resultados do estudo de registro de utilização de agente e perfil (TAPUR)
O estudo de fase II TAPUR avaliou a atividade antitumoral da combinação de cobimetinibe com vemurafenibe no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados que possuem BRAF V600E e outras mutações
O Estudo TAPUR é um ensaio clínico de fase II, não randomizado, de rótulo aberto que visa avaliar a atividade antitumoral de agentes direcionados e comercialmente disponíveis em pacientes com câncer avançado com alterações genômicas. Os participantes estão inscritos em coortes definidas por tipo de tumor, alteração genômica e droga do estudo. Os resultados apresentados por F. Meric-Bernastam na ASCO Anual Meeting 2022 foi referente a coorte de pacientes com tumores sólidos com mutação BRAF V600E/D/K/R (mut) tratados com a combinação de cobimetinibe (C) e vemurafenibe (V).
O coorte 9 do estudo TAPUR avaliou a combinação C+V em pacientes (pts) que tinham tumores sólidos avançados, sem opções de tratamento padrão (tx), doença mensurável, status de desempenho avaliados pela escala PS-ECOG entre 0-2 e função orgânica adequada. Os testes genômicos foram realizados em laboratórios selecionados pelo site certificados pela CLIA e credenciados pela CAP. Pts pareados com C+V tinham vários tumores sólidos com BRAF V600E/D/K/R mutação (mut), ou outro BRAF mut se aprovado pelo Molecular Tumor Board, e nenhuma mutação em MAP2K1/2, MEK1/2 e NRAS.
A dosagem de cobimetinibe recomendada foi 60 mg por via oral diariamente por 21 dias, 7 dias de folga, e de vemurafenibe foi de 960 mg por via oral a cada 12 horas. O desfecho primário foi o controle da doença (DC), definido como resposta completa (CR) ou parcial (PR) ou doença estável em 16+ semanas (SD 16+) (RECIST v1.1). Coortes específicas de histologia de baixo acúmulo com o mesmo alvo genômico e tx foram recolhidas em uma única coorte combinada de histologia para esta análise. Para coortes agrupadas em histologia com tamanho de amostra de 28, os resultados são avaliados com base em um teste binomial exato unilateral com uma taxa de DC nula de 15% vs. 35% (poder = 0,84; α = 0,10) e unilateral com intervalo de confiança (IC) de 90%. Outras estimativas de desfechos de eficácia são apresentadas com ICs de 95% nos dois lados. Os desfechos secundários foram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança.
Os resultados apresentados são referentes a 31 pts com tumores sólidos (13 histologias; 6/31 cânceres de ovário) com mutação em BRAF foram inscritos de dezembro de 2016 a janeiro de 2021 e recolhidos em uma coorte agrupada de histologia para análise. 3 pts não foram viáveis devido à falta de avaliação do tumor pós-basal e excluídos das análises de eficácia. A idade mediana dos pacientes era 63 anos (31 – 79), e na avaliação da escala PS-ECOG, 23% pacientes foram avaliados como 0, 64% pts como 1 e 13% como 2. 48% dos pts tiveram de 0-2 regimes sistêmicos anteriores e 52% tiveram ≥3 regimes. A taxa de DC foi de 68% de OR ou SD16+ (IC90% 54 – 100). A taxa de OR foi 57% (IC95% 37 – 76). A SLP mediana dos pts foi de 23,3 semanas (IC95% 13,3 – 27,7) e a SG mediana foi 60,9 semanas (IC95% 26,7 – 116,3).
Os pts tiveram tumores com BRAF com as mutações V600E (n= 26); G469V (n = 1); K601E (n= 2); N581I (n= 1) e T599_V600insT (n= 1). 2 pts com resposta completa (câncer de mama e ovário; V600E), 14 pts com resposta parcial (13 V600E, 1 N581I) e 3 pts apresentarem doença estável em 16+ semanas (2 V600E, 1 T599_V600insT). Foram observados para uma taxa de DC de 68% (IC90% 54 – 100) e uma taxa de OR de 57% (IC95% 37 – 76). As durações da CR foram 5,1 semanas (câncer de ovário) e 108,9 semanas (câncer de mama) e a duração média da PR foi de 20,5 semanas (intervalo 8,0 – 176,0). 19 pts experimentaram Grau ≥1 na escala de 1-5 de efeitos adversos/efeitos adversos graves (AE/SAE), possivelmente relacionado ao tx, incluindo 1 morte atribuída a lesão renal relacionada ao tx.
O estudo concluiu que a combinação de cobimetinibe + vemurafenibe demonstrou evidências de atividade antitumoral em pacientes com tumores sólidos avançados com BRAF V600E e outros mutações.
Referência:
1 – Abstract 3008 – Funda Meric-Bernstam et al., Cobimetinib plus vemurafenib (C+V) in patients (Pts) with solid tumors with BRAF V600E/d/k/R mutation: Results from the targeted agent and profiling utilization registry (TAPUR) study (NCT02693535). 2022 ASCO Annual Meeting.
