Combinação copanlisibe mais rituximabe demonstra ampla eficácia e superioridade versus placebo mais rituximabe em pacientes com iLNH recidivado

As terapias à base de rituximabe são padrão no tratamento do Linfoma não-Hodgkin indolente (iLNH) recidivado ou refratário. Copanlisibe, um inibidor intravenoso do PI3K, demonstrou eficácia e segurança como monoterapia para pacientes com linfoma folicular (LF) recorrente tratados com duas ou mais terapias sistêmicas prévias 

Durante o American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2021 foram apresentados os dados primários do CHRONOS-3 (NCT02367040), um estudo de fase III, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, cujo objetivo foi avaliar a eficácia e segurança do copanlisibe versus placebo associados ao rituximabe em pacientes com Linfoma não-Hodgkin indolente (iLNH) recidivado. O estudo foi concomitantemente publicado no The Lancet Oncology. 

Pacientes com iLNH recidivado que estavam livres de progressão e sem tratamento por 12 ou mais meses após a última terapia baseada em rituximabe, ou não candidatos para quimioterapia, foram randomizados 2:1 para receber: 

1. Copanlisibe 60mg EV nos dias 1, 8 e 15 (ciclo de 28 dias) mais rituximabe 375 mg/m² EV semanalmente nos dias 1, 8, 15 e 22 durante o primeiro ciclo e, em seguida, apenas no dia 1 dos ciclos 3, 5, 7 e 9.  

1. Placebo + rituximabe no mesmo esquema citado acima.  

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada centralmente, e os secundários envolveram a taxa de resposta objetiva (TRO), duração da resposta, taxa de resposta completa (TRC), sobrevida global (SG) e eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs).  

Resultados 

Ao todo, 307 participantes foram randomizados para o braço copanlisibe e 151 para o placebo. LF foi o subtipo histológico mais comum (60%), seguido pelo linfoma da zona marginal (LZM, 20,7%), linfocítico de pequenas células (LLP, 10,9%) e macroglobulinemia linfoplasmocítica/Waldenström (LPL/MW, 8,3%). A idade média foi de 63 anos. 

Com um acompanhamento médio de 19,2 meses, o desfecho primário do estudo foi alcançado, em que a combinação de copanlisibe mais rituximabe aumentou significativamente a SLP versus placebo mais rituximabe, com medianas de 21,5 versus 13,8 meses (HR 0,52; IC 95% 0,39-0,69; p = 0,000002), respectivamente. Reduções no risco de progressão e morte também foram observadas em todos os subtipos histológicos, conforme os respectivos hazard ratios (IC 95%) abaixo: 

• FL: 0,580 (0,404 – 0,833);  
• LZM: 0,475 (0,245 – 0,923);  
• SLL: 0,243 (0,111 – 0,530);  
• LLP/MW: 0,443 (0,160 – 1,231); 

As TRO foram 80,8% (taxa de resposta completa [TRC] de 33,9%) para o braço de copanlisibe e 47,7% (TRC de 14,6%) para o braço do placebo. TRO e TRC mais altas foram observadas em todos os subtipos de iLNH com o inibidor de PI3K. A SG mediana não foi estimável.  

TEAEs grau ≥ 3 mais comuns no grupo copanlisibe foram hiperglicemia (56,4%), hipertensão (39,7%) e diarreia (4,9%). Os eventos adversos graves foram maiores com copanlisibe (47,2%) versus placebo (18,5%). TEAEs grau 5 ocorreu em 6 (2,0%) e 1 (0,7%) pacientes que receberam, respectivamente, copanlisibe e placebo (associados a rituximabe). 

Os autores concluem que a combinação de copanlisibe mais rituximabe demonstrou ampla eficácia e superioridade em termos de SLP em comparação ao placebo mais rituximabe em pacientes com iLNH recidivado. O perfil de segurança foi gerenciável e consistente com os dados conhecidos de copanlisibe e rituximabe em monoterapia. Esses dados representam uma nova opção de terapia para o iLNH recidivado em todos os subtipos histológicos. 

Referências:  

1. Matasar MJ, et al. CHRONOS-3: Randomized Phase III study of copanlisib plus rituximab vs rituximab/placebo in relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Abstract CT001. AACR Annual Meeting. 2021. 

1. Matasar MJ, et al. Copanlisib plus rituximab versus placebo plus rituximab in patients with relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma (CHRONOS-3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2021. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00145-5  

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