Combinação de ibrutinibe e venetoclax guiada por doença residual mínima comparada a FCR em pacientes não tratados com LLC de risco intermediário: resultados interinos do estudo de fase 2 FILO

No presente estudo, os autores compararam a eficácia do regime padrão de fludarabina-ciclofosfamida-rituximabe (FCR) com a combinação guiada pela doença residual mensurável de ibrutinibe e venetoclax (I+V) em pacientes do estudo ERADIC. Este estudo foi discutido no EHA® 2024

Com o surgimento das terapias direcionadas, definir a melhor estratégia para o tratamento de primeira linha em pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) tornou-se desafiador. No presente estudo clínico de fase 2, ERADIC, os autores compararam a eficácia do regime padrão de fludarabina-ciclofosfamida-rituximabe (FCR) com a combinação guiada pela doença residual mensurável (em inglês, measureable residual disease – MRD) de ibrutinibe e venetoclax (I+V) em pacientes aptos com LLC de risco intermediário, definidos por status IGHV (em inglês, immunoglobulin heavy chain variable region) não mutado, deleção 11q ou cariótipo complexo na ausência de alteração do TP53. 

A MRD foi avaliada na medula óssea (em inglês, bone marrow – BM) ou no sangue periférico (em inglês, peripheral blood – PB) por citometria de fluxo. Após uma fase inicial de ibrutinibe como agente único do mês (M)1 ao M3, a duração total do tratamento com a combinação I+V foi baseada na MRD da BM no M9. Se fosse <0,01% (uMRD) nesse momento, o tratamento era continuado por mais 6 meses (M15) e então interrompido. Se a MRD da BM em M9 fosse ≥0,01%, o tratamento I+V era continuado por mais 18 meses (M27). A MRD da BM foi reavaliada nesse ponto em ambos os braços. Adicionalmente, a avaliação da MRD do PB foi realizada a cada 6 meses. O desfecho primário foi a porcentagem de pacientes com uMRD na BM em M27. Aqui, são apresentados os dados intermediários de segurança e a cinética da MRD (M9 a M21). 

Entre setembro de 2019 e fevereiro de 2021, 120 pacientes foram randomizados 1:1 entre os dois braços de tratamento. A idade mediana dos pacientes era de 59 [34-72] e 61 [34-74] anos nos braços FCR e I+V, respectivamente. As características dos pacientes estavam bem equilibradas entre os dois braços em termos de gênero (72% homens no FCR, 74% no I+V), PS (em inglês, performance status) ECOG 0-1 (59% FCR, 68% I+V) e estágio Binet (A, B e C: 15%, 64%, 21% para FCR; 8,5%, 59% e 32% para I+V). Deleção do 11q foi encontrada em 20% e 24% dos pacientes nos braços FCR e I+V, respectivamente, e todos os pacientes, exceto um, tinham IGHV não mutado. No momento do corte dos dados para esta análise, o seguimento mediano foi de 29,7 meses [intervalo: 25,3–32,8].  

Eventos adversos graves foram 34 no braço FCR e 34 no braço I+V. As toxicidades diferiram entre os dois braços, com mais infecções e toxicidades hematológicas devido à mielossupressão (22%) e infecções (40%) no braço FCR, vs. mais cardiológicas (23%), distúrbios metabólicos (16%) e infecções (27%) no braço I+V. Seis eventos adversos de grau 5 foram relatados, 3 no braço FCR (1 choque séptico [M21], 1 LMA [M13] e 1 SMD [M24]) e 3 no braço IV (2 mortes súbitas [M7 e M12] e uma morte relacionada à COVID-19 em M27). 

No braço FCR (intenção de tratar [ITT] n=57), 69,4% dos pacientes tinham BM-uMRD em M9. A cinética da PB-uMRD foi de 78% em M9, 77% em M15 e 66% em M21. No braço I+V (ITT n=54), a taxa de BM-uMRD em M9 foi muito menor, 38%. A cinética da PB-MRD mostrou níveis de uMRD de 57%, 78% e 82% em M9, M15 e M21, respectivamente. Em termos de resposta, as taxas de CR/CRi (em inglês, complete remission/complete remission with incomplete hematologic recovery) foram de 56% para o braço FCR e 65% para o braço I+V. Três pacientes progrediram no braço FCR (1 em M9 e 2 em M15) e 1 no braço I+V, em M39. Todos os pacientes no braço FCR foram avaliados no M9, com 90% deles tendo recebido os 6 ciclos planejados. No braço I+V, 54 pacientes foram avaliados no M9. A dose de ibrutinibe foi reduzida em 3 pacientes e descontinuada permanentemente em 4 devido a eventos cardíacos. Venetoclax foi descontinuado permanentemente em 4 pacientes devido a neutropenia de grau 4. No braço 2, de acordo com a cinética da MRD em M9, dos 20 pacientes com uMRD, 16 descontinuaram o tratamento em M15 conforme o desenho do estudo. Dois descontinuaram o tratamento em M21 e 2 pacientes em PR (em ingês, partial response) continuaram o tratamento com base na escolha do investigador. Apenas 2 conversões para MRD detectável ocorreram no M27. Dos 21 pacientes com MRD do PB ≥ 0,01% em M9 que continuaram o tratamento, 8 converteram para uMRD em M15, enquanto dois foram detectáveis novamente em M21. 

A toxicidade permaneceu um parâmetro importante em ambos os braços de tratamento do estudo ERADIC e deve ser levada em consideração ao determinar se o tratamento deve ser continuado devido à doença residual mensurável detectável. Dados futuros da análise do desfecho primário serão de grande interesse para tentar determinar a melhor estratégia terapêutica. 

Referências: 

1. Michallet A-S, Quinquenel A, Letestu R et al., Minimal Residual Disease-Guided Combination of Ibrutinib plus Venetoclax compared to FCR in untreated patients with CLL of Intermediate Risk: Interim results from The Phase II Filo Trial. Abstract S161. Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/S161.pdf. EHA® 2024.