COMMANDS: Consistência do benefício clínico de luspatercepte na síndrome mielodisplásica com necessidade de transfusão

A Dra. Flávia Xavier, Médica Hematologista do Hospital DF Star e Coordenadora Regional da Hematologia da Rede D’Or DF, ​ e o Dr. Breno Gusmão, Hematologista da BP – A Beneficência Portuguesa, comentam diretamente do EHA® 2024 três estudos que reforçam a eficácia de luspatercepte em um amplo espectro de pacientes, associado à melhora hematológica e redução de mediadores inflamatórios

As Síndromes Mielodisplásicas (SMDs) são um grupo altamente heterogêneo de malignidades mieloides com grande variabilidade em sua história natural, podendo ser resultado de alterações na função de células-tronco hematopoiéticas, desregulação imune inflamatória e inata, além de desregulação no processo de apoptose e diversos eventos genômicos. A maioria dos indivíduos diagnosticados com essa malignidade virão a óbito em decorrência de complicações como: hematopoiese ineficiente e citopenias (anemia, neutropenia e/ou plaquetopenia), sem que antes se estabeleça a leucemia mieloide aguda, destacando a relevância de estratégias terapêuticas eficientes para a SMD.

Com base nos sistemas de escore de prognósticos IPSS (International Prognostic Scoring System) e IPSS-R (Revised International Prognostic Scoring System), os pacientes podem ser agrupados em doenças de mais baixo risco (very-low, low, intemerdiate-1) e de maior risco (intermediate-2, high e very-high). Dentre as doenças de baixo risco, o principal objetivo da terapia é o tratamento da anemia e melhoria de qualidade de vida, sendo necessário, nos casos de anemia crônica, transfusões sanguíneas regulares, que aumentam morbidade, sobrecarga de ferro e redução da sobrevida global. Portanto, o tratamento padrão de cuidado para doenças de baixo risco são os agentes estimuladores da eritropoiese (em inglês, erythropoiesis-stimulating agents – ESAs).

Diante a um padrão de resposta limitada e transiente dos ESAs, o luspatercepte demonstrou no estudo de fase III, COMMANDS, superioridade clínica em comparação à epoetina-α (60,4% vs. 34,8%) no tratamento de pacientes com SMD de baixo-risco dependentes de transfusão e virgens de ESA. No EHA® 2024, o estudo COMMANDS apresenta três trabalhos voltados para avaliações do perfil genômico, perfil de linhagens eritrocitárias e análises de biomarcadores.

Komrokji e demais investigadores realizaram uma análise comparativa entre os desfechos clínicos entre luspatercepte vs. ESA do ponto de vista de perfil genômico e de carga mutacional (em inglês, mutation burden – MB). Dentre os 320 pacientes avaliados, a maioria das mutações apresentava frequência de variante alélica (do inglês, variant allele frequency – VAF) entre 3% e 50%.  Não houve diferença entre os braços no que diz respeito ao MB. Já a mediana de duração do tratamento foi superior em luspatercepte nas diferentes categorias de risco do IPSS-M (International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes), tendo uma resposta mais robusta em pacientes com uma (63% vs. 40%), duas (70% vs. 27%) ou três mutações (72% vs. 40%), incluindo aqueles de difícil tratamento, cabendo destaque às mutações em SF3B1 (Risk Difference = 0,45; 95% CI: 0,35-0,55). Assim, ainda que fatores como MB, VAF (variant allele frequency) e risco de acordo com IPSS-M influenciem a resposta ao ESA, esses não influenciam a taxa nem duração de resposta em luspatercepte. Dessa forma, Dr. Breno hipotetiza um cenário de ausência de painel genômico e questiona qual seria a melhor opção de tratamento, Dra. Flávia propõe que o luspatercepte seria a melhor opção de tratamento, uma vez que sua resposta independe das condições de carga genômica.

Garcia-Manero et al., por sua vez, voltam-se para avaliação do impacto de luspatercepte nas linhagens eritroide, de neutrófilos e plaqueta, tendo como desfecho primário a melhora hematológica eritroide (em inglês, hematologic improvement – erythroid – HI-E). Essa foi alcançada por 74,2% do braço luspatercepte (135/182) e por 53% no braço ESA (96/181), de forma que também foi alcançada mais rapidamente pelo primeiro grupo (15,5 vs. 25,1 dias). Além disso, no braço luspatercepte houve um aumento no número de neutrófilos (46% vs. 25%) e no número de plaquetas (46% vs 35%). Dessa forma, Dra. Flávia comenta que diante de um paciente tanto com anemia quanto com outra citopenia, o luspatercepte seria uma opção de tratamento com possível resposta das outras linhagens além da eritroide. Dr. Breno questiona o uso de hipometilantes em pacientes apenas com anemia e Dr. Flávia reforça que nestes casos o ideal é o uso exclusivo epoetina ou luspatercepte, com luspatercepte apresentando superioridade à epoetina.

Por fim, Hayati e demais investigadores apresentam os resultados do mesmo estudo, dando enfoque à análise de biomarcadores em pacientes respondedores de ambos os braços por meio do status de sideroblastos em anel (do ingês, ring sideroblasts – RS). Como demonstrado anteriormente, a administração de luspatercepte apresenta melhores taxas de respostas comparado ao ESA quando estratificado por tipo de mutação, VAF e grupo de risco IPSS-M, e essa superioridade também é observada quando avaliados o subgrupo RS+. Do ponto de vista transcricional, comparando as células mononucleares da medula óssea ao baseline com a 24ª semana, os pacientes tratados com luspatercepte apresentaram redução das vias inflamatórias e de apoptose, que se confirmam na análise proteômica e de biomarcadores presentes no soro, onde mediadores inflamatórios, como IL-6, também apresentam essa redução. Dra. Flávia enfatiza biomarcadores cardíacos também sofreram redução em pacientes tratados com luspatercepte.

Conjuntamente, os estudos confirmam não só a eficácia de luspatercepte no tratamento de síndromes mielodisplásicas com necessidade de transfusão e virgens de ESA, como também demonstrou sua superioridade em relação a epoetina. Adicionalmente, demonstram ainda o impacto que essa molécula tem na melhora hematológica eritroide e como seu mecanismo de ação permite redução de importantes mediadores inflamatórios.

* O Dr. Breno Gusmão e a Dra. Flávia Xavier discutem os dados observados nas apresentações dos pôsteres realizada no congresso e, por isso, podem apresentar divergências em relação ao abstract utilizado como referência do texto.

Referências:

1. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American journal of hematology,
2. Platzbecker U, Della Porta MG, Santini V, et al. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, v. 402, n. 10399, p. 373-385, 2023.
3. Komrojii RS, Hayati S, Ugidos M, et al., Comparative analysis of clinical benefit by genomic landscape and mutational burden of luspatercept versus epoetin alfa in lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS) in the phase 3 commands study. Abstract P749. Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/P749.pdf. EHA® 2024.
4. Garcia-Manero G, Della Porta MG, Santini V, et al., Multilineage and safety results from the commands trial in transfusion-dependent, erythropoiesis-stimulating agent-naive patients with very low-, low-, or intermediate-risk myelodysplastic syndromes. Abstract P780. Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/P780.pdf. EHA® 2024.
5. Hayati S, Platzbecker U, Aluri S, et al., Luspatercept improves hematopoiesis in lower-risk myelodysplastic syndromes (MDS): comparative biomarker analysis of ring sideroblast-positive and -negative subgroups from the phase 3 commands study. Abstract P763: Disponível em: https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/m-anage.com.storage.eha/temp/eha24_abstract_bodies/P763.pdf. EHA® 2024.