COSMIC-311: estudo de fase III avalia uso do cabozantinibe no câncer de tireoide refratário a radioiodo após terapia anti-VEGFR prévia

Cabozantinibe, um inibidor de VEGFR2, MET, AXL e RET, já havia demonstrado atividade clínica em pacientes câncer de tireoide diferenciado e refratário à radioiodoterapia em estudos de fase I e II  

Durante o Congresso Mundial da ASCO 2021, foi apresentado o COSMI-311 (NCT03690388), um estudo de fase III e duplo cego, que avaliou cabozantinibe versus placebo em pacientes com câncer de tireoide diferenciado, refratário à radioiodoterapia, que progrediram após terapia alvo anti-VEGFR prévia.  

Os pacientes foram randomizados 2:1 para receber cabozantinibe 60mg/dia ou placebo, estratificado por tratamento prévio com lenvatinibe (sim ou não) e idade (≤ 65 ou > 65 anos). Os participantes refratários à radioiodo deveriam ter recebido lenvatinibe ou sorafenibe para tratamento do câncer de tireoide e progredido durante ou após o tratamento com ≤ 2 inibidores de VEGF prévios. Foi permitido o crossover dos pacientes randomizados do grupo placebo para o braço cabozantinibe após a progressão da doença. Os desfechos primários foram taxa de resposta objetiva (TRO) nos primeiros 100 pacientes randomizados e sobrevida livre de progressão (SLP) em todos os randomizados; os desfechos foram avaliados por um comitê de revisão independente e cego utilizando RECIST v1.1. O estudo foi desenhado para detectar uma TRO para cabozantinibe versus placebo (2 sided α = 0,01) e um hazard ratio para SLP de 0,61 (90% de poder, 2 sided α = 0,04). Uma análise interina e pré-especificada de SLP foi planejada para a população por intenção de tratar (ITT) no momento da análise primária da TRO. 

Resultados: 

Em 19 de agosto de 2020, 125 versus 62 pacientes foram randomizados para os braços cabozantinibe e placebo, respectivamente; a idade média foi de 66 anos, 55% eram mulheres e 63% receberam lenvatinibe. A mediana de acompanhamento anterior foi de 6,2 meses.  

Na análise interina planejada, o estudo atingiu o desfecho primário de SLP com cabozantinibe demonstrando melhora significativa em relação a placebo (HR 0,22; IC 96% 0,13–0,36; p < 0,0001). A mediana de SLP não foi alcançada para cabozantinibe versus 1,9 meses para placebo, sendo que o benefício de SLP foi observado em todos os subgrupos pré-especificados, incluindo exposição prévia a lenvatinibe (sim, HR 0,26; não, HR 0,11) e idade (≤ 65 anos, HR 0,16; > 65 anos, HR 0,31).  

A TRO foi de 15% para cabozantinbe versus 0% para placebo (p = 0,0281), mas não atendeu aos critérios pré-especificados para significância estatística (p < 0,01). Houve tendência de ganho de SG para cabozantinibe em comparação a placebo (HR 0,54, IC 95% 0,27-1,11), porém não estatisticamente significativo.  

Os eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento de qualquer grau com ocorrências mais altas no braço cabozantinibe versus incluíram diarreia (51% vs 3%), reação cutânea mão-pé (46% vs 0%), hipertensão (28% vs 5%), fadiga (27% vs 8%) e náuseas (24% vs 2%); EAs de grau 3/4 foram experimentados por 57% versus 26%, respectivamente. Reduções de dose devido a qualquer grau de EAs ocorreram em 57% versus 5%. Descontinuações do tratamento devido a EAs não relacionados à progressão de doença ocorreu em 5% dos pacientes no braço cabozantinibe versus 0% no placebo. Nenhuma morte relacionada ao tratamento ocorreu em nenhum dos braços. 

Os pesquisadores concluem que o cabozantinibe demonstrou uma melhora clínica e estatisticamente significativa em SLP comparado ao placebo em indivíduos com câncer de tireoide diferenciado, refratário à radioiodo, que progrediram após terapia alvo anti-VEGFR prévia, sem toxicidades inesperadas. Portanto, cabozantinibe pode representar um novo padrão de tratamento a essa população específica. 

Referências:  

1. Brose MS, et al. Cabozantinib versus placebo in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer who have progressed after prior VEGFR-targeted therapy: Results from the phase 3 COSMIC-311 trial. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15;  abstr 5507). DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.5507.