DA-EPOCH-R +/- venetoclax em double hit linfoma previamente não tratado

A051701 é um ensaio clínico randomizado de fase II/III que avalia a quimioimunoterapia +/- venetoclax (inibidor BCL2) em uma coorte DHL (pacientes com DHL com rearranjo e/ou expressão de BCL2) e uma coorte de linfomas de dupla expressão. No ASH 2021 foram apresentados os resultados iniciais da coorte DHL

Linfoma de células B de alto grau com rearranjos de MYC e BCL2 e/ou BCL6, também conhecido como double hit Lymphoma (DHL) e linfomas de dupla expressão (DEL; DLBCL com expressão de IHC de MYC e BCL2, mas sem citogenética de duplo golpe) são linfomas não-Hodgkin de células B extremamente agressivos, os quais levam os pacientes a desenvolver uma doença com recaídas ou refratária a quimioimunoterapia de primeira linha padrão a esse tipo de neoplasia. O esquema de dose ajustada de EPOCH-R (etoposídeo, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe) é amplamente usado em pacientes com DHL e a dose estabelecida em um ensaio clínico de fase 1 de venetoclax + DA-EPOCH-R foi de 600 mg por 5 dias em cada ciclo como a dose da fase 2. O ensaio clínico A051701 é um estudo de fase II/III randomizado que avalia a quimioimunoterapia +/-  inibidor de BCL2, venetoclax, em uma coorte de DHL e DEL. Este trabalho apresentado no ASH 2021 discute os resultados iniciais desse estudo. 

O ensaio clínico foi organizado de maneira que pacientes maiores de 18 anos recém diagnosticados com DHL foram estratificados de acordo com o score IPI (International Prognostic Index) e receitou-se uma única dose de quimioterapia antes do registro no estudo. Além disso, foram organizados randomicamente na proporção 1:1 para receber DA-EPOCH-R ou DA-EPOCH-R com venetoclax. A inscrição foi baseada nos resultados patológicos que foram confirmados. Como dito anteriormente, a dose de venetoclax foi de 600 mg diariamente nos dias 4 ao 8 no ciclo 1 e nos dias 1 ao 5 para os ciclos subsequentes em um total de 6 ciclos. Na análise no fim da fase II, 53 eventos asseguraram 90% de capacidade de detectar uma melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) de 24 meses de 40% no 1º grupo para 60% do grupo 2 usando um teste log-rank estratificado unilateral com taxa de erro tipo I de 20%.  

Foram registrados 73 pacientes (36 no grupo I e 37 no grupo II) entre agosto de 2019 e setembro de 2020. Análises foram realizadas com a população mITT, definida como elegíveis os pacientes com histologia confirmada para DHL. A idade mediana foi de 65 anos nos dois grupos e os fatores demográficos basais foram balanceados. Um ciclo quimioimunoterapia pré-protocolo permitido foi administrado em 60% e 56% no grupo 1 e grupo 2, respectivamente. Ademais, a terapia foi concluída conforme o protocolo em 70% e 47% dos pacientes para o grupo 1 e grupo 2, respectivamente, além disso a progressão da doença sob terapia ocorreu em 10% e 3%. O tratamento foi interrompido devido a eventos adversos em 7% dos pacientes no grupo 1 e 11% no grupo 2. Os óbitos durante o tratamento ocorreram em 1 paciente (pneumonia pneumocística) no grupo 1 e 6 pacientes (4 por sepse e 2 por IAM) no grupo 2. Tendo em vista os óbitos no grupo 2, a coorte DHL foi suspensa. Assim como o tratamento foi suspenso por outras razões em 3 pacientes no grupo 1 e 4 pacientes no grupo 2. A dose de venetoclax foi reduzida ou suspensa em 15 pacientes. Em relação a neutropenia de grau 4 não foi significativamente diferente entre os grupos (67% x 71%), nem neutropenia febril grau 3 ou mais. A ocorrência de sepse foi observada mais frequentemente no grupo 2.  

Ao final do tratamento,  as taxas de resposta global e completa na população mITT foi de 73% e 67% no grupo 1 e 58% e 50% no grupo 2. Já nos pacientes avaliados somente para resposta ao tratamento, os mesmos parâmetros anteriores foram de 79% e 71% no grupo 1 e de 88% e 75% no grupo 2. A mediana de acompanhamento foi de 7,4 meses, a mediana da sobrevida livre de progressão não foi alcançada no grupo 1 e foi de 6,7 meses no grupo 2. Já a mediana de sobrevida global não foi alcançada no grupo 1 e no outro grupo foi de 8,5 meses. 

O esquema de DA-EPOCH-R + venetoclax em pacientes com DHL resultou em aumento da mortalidade relacionada ao tratamento comparado ao DA-EPOCH-R, o que resultou na suspensão de recrutamento e do tratamento com venetoclax para a coorte do estudo. Baseado nesses dados, a combinação de venetoclax com DA-EPOCH-R em pacientes com DHL é contraindicada.  

Referência: 

523 – Jeremy S. Abramson, MD et al., Randomized Phase II/III Study of DA-EPOCH-R +/- Venetoclax in Previously Untreated Double Hit Lymphoma: Initial Results from Alliance A051701