Dados clínicos da dosagem intensiva de glofitamabe com obinutuzumabe em pacientes com linfoma não-Hodgkin recidivado ou refratário são apresentados no ASH 2020

Os autores concluem que o escalonamento da dosagem de glofitamabe permitiu o aumento de até 30 mg para maximizar a eficácia, ao mesmo tempo em que minimizou o risco de síndrome da liberação de citocinas 

NP30179 (NCT03075696) é um estudo multicêntrico em andamento, de fase I/Ib, de escalonamento e expansão de dose que avalia a segurança, tolerabilidade, farmacocinética, respostas de biomarcadores e eficácia do glofitamabe em pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL) recidivado ou refratário. Os dados clínicos demonstraram que sua dosagem fixa de 0,6 a 25 mg induziu respostas completas altas e duradouras, ​​com um perfil de segurança administrável em pacientes com a doença fortemente pré-tratados. 

Além disso, o pré-tratamento com obinutuzumabe (Gpt) demonstrou ser eficaz na mitigação do risco de síndrome de liberação de citocinas (SLC), permitindo o rápido aumento de glofitamabe para doses clinicamente ativas. Os dados clínicos dessa dosagem intensiva de glofitamabe com Gpt usada em pacientes com NHL recidivado ou refratário para reduzir ainda mais o risco de SLC foram apresentados pela primeira vez no 62º Congresso Anual da ASH. 

Glofitamabe (RG6026) é um novo anticorpo biespecífico que envolve células T com uma configuração molecular 2:1, que facilita a ligação bivalente ao CD20 nas células B e a monovalente ao CD3 nas células T. Em estudos pré-clínicos, glofitamabe apresentou potência superior a outros biespecíficos testados com formatos 1:1. 

Os pacientes receberam 1000 mg de obinutuzumabe 7 dias antes da primeira administração de glofitamabe, que foi administrado por via intravenosa com dosagem intensiva no ciclo (C) 1 e dias (D) 1 e 8. Em seguida, foi administrado na dose alvo no C2D1, a cada 3 semanas por até 12 ciclos (2,5 mg, 10 mg e 16 mg ou 2,5 mg, 10 mg e 30mg). As taxas de resposta relatadas foram baseadas nos critérios de Lugano. 

Trinta e oito pacientes receberam doses incrementais de glofitamabe: 17 receberam 2,5/10/16 mg e 21 receberam 2,5/10/30 mg. Vinte e oito pacientes (73,7%) tinham histologias de LNH agressivo (aNHL) e 10 apresentavam LNH indolente (iNHL). A idade média foi de 68 anos e o número médio de linhas de terapia anteriores foi de 3. Vinte e sete (71,1%) pacientes eram refratários à última terapia e 28 (73,7%) eram refratários à terapia com CD20 prévia. 

Após um acompanhamento médio de 2,8 meses, para todos os pacientes avaliados para eficácia (n = 32), a taxa de resposta geral (TRG) e a taxa de resposta metabólica completa (RMC) foram de 62,5% e 40,6%, respectivamente. Para pacientes com aNHL (n = 24), a TRG foi de 50,0%, com taxas de RMC de 29,2%. 

Na data de corte dos dados, 17 pacientes com aNHL (70,8%) atingiram apenas a avaliação da primeira resposta (C3) e permanecem em tratamento. Quatro indivíduos (16,7%) alcançaram a segunda avaliação de resposta (C6). Para aqueles com iNHL (n = 8), a TRG foi de 100,0%, com 75,0% dos pacientes alcançando RMC. 

Na população avaliada para segurança (n = 38), os EAs mais comuns foram SLC (57,9%), pirexia (31,6%), neutropenia, trombocitopenia e hipofosfatemia (28,9% cada). Nenhum EAs levou à descontinuação do tratamento. Dos 22 pacientes que apresentaram SLC, os eventos ocorreram apenas em C1 e C2. Quinze tiveram SLC após a dose de 2,5 mg, 12 após a dose de 10 mg e 5 durante C2 (dose de 16 ou 30 mg). Oito pacientes (21,1%) e 13 (34,2%) apresentaram SLC grau 1 e 2, respectivamente. Nenhum experimentou o grau 3. Um paciente (2,6%) experimentou SLC grau 4 CRS com a dose de 30 mg. Nenhum evento de SLC ocorreu após C2. Tocilizumabe foi usado para controlar a SLC em seis (15,8%) pacientes: n = 2 para 2,5/10/16 mg e n = 4 para coortes de 2,5/10/30 mg. Os eventos de SLC foram gerenciáveis ​​e resolvidos por 21 pacientes (95,4%) no corte de dados. Nenhum evento adverso neurológico grau ≥3 foi relatado. 

Consistente com os dados de biomarcadores anteriores de regimes de dose fixa, o glofitamabe administrado com dosagem progressiva induziu uma redistribuição transitória de células T. 

Os autores concluem que o escalonamento da dosagem de glofitamabe permitiu o aumento de até 30 mg para maximizar a eficácia, ao mesmo tempo que minimizou o risco de SLC. Altas taxas de TRG e RMC foram observadas em pacientes com NHL que falharam em várias linhas de tratamento. A toxicidade foi controlável com o principal sinal de segurança sendo SLC de baixo grau observado nos primeiros ciclos. 

Referência: 

Hutchings M, et al. Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients with Hard-to–Treat Refractory or Relapsed Non-Hodgkin Lymphoma. Abstract 403. Presented at: 62nd ASH Annual Meeting and Exposition, 2020.  

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